PEMBRO con quimioterapia en el tratamiento Neo Adj del cáncer de ovario. (NEOPEMBROV)

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Mujer ≥ 18 y ≤ 75 años el día de la firma del consentimiento informado
3. Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma epitelial de ovario o carcinoma de trompas de Falopio o carcinoma peritoneal primario con la excepción de la histología mucinosa. La histología debe obtenerse por laparoscopia (o por laparotomía).
4. Serosa o endometrioide de alto grado (ver apéndice 1 bis)
5. Paciente en estadio FIGO avanzado IIIC a IV que no puede recibir cirugía de reducción de masa primaria para la cual se recomienda quimioterapia neoadyuvante con carboplatino y paclitaxel (la cirugía de reducción de masa primaria ha sido denegada después de una evaluación mediante laparoscopia o laparotomía). Los pacientes con metástasis extraabdominales (FIGO 2014 Etapa IV) pueden incluirse en caso de metástasis completamente resecable.
6. Se denegó la cirugía de citorreducción primaria y el esfuerzo quirúrgico máximo de citorreducción con el objetivo de que no haya enfermedad residual planificada en la cirugía de citorreducción a intervalos. El índice Sugarbaker antes de la inclusión debe ser inferior a 30
7. Elegible para quimioterapia con carboplatino y paclitaxel de acuerdo con los estándares de atención locales después de la cirugía citorreductora.
8. Intervalo de cirugía completa anticipada en un centro de excelencia.
9. Estado funcional ECOG (PS) ≤ 2.
10. Esperanza de vida de al menos 6 meses,
11. Intervalo entre el diagnóstico y la inscripción (consentimiento informado) ≤ 8 semanas,
12. Estar dispuesto a proporcionar sangre y tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 8 semanas (56 días) antes del inicio del tratamiento en el Día 1.
13. Demostrar una función adecuada de los órganos, tal como se define en la siguiente tabla, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización.

14. Valor de laboratorio hematológico adecuado: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥1.500/mm3

    • Plaquetas : ≥100.000/mm3
    • Hemoglobina: ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)

15. Valor de laboratorio renal adecuado:

    • Creatinina sérica y aclaramiento de creatinina medido o calculado a (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​X límite superior normal (ULN) O ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional ( El aclaramiento de creatinina se calcula según la fórmula de Cockcroft o la fórmula MDRD para pacientes mayores de 65 años. La tasa de filtración glomerular o aclaramiento de creatinina según fórmula MDRD es: FG = 186 x (creatinina (μmol/l) x 0,0113)-1,154 x edad- 0,203 x 0,742.)

16. Valor de laboratorio hepático adecuado:

    • Bilirrubina sérica total: ≤ 1,5 X ULN O
    • Bilirrubina directa: ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
    • LDH, PCR
    • AST (SGOT) y ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas

17. Valor de laboratorio de coagulación adecuado:

    • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT): ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
18. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a la aleatorización. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
19. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 1 o 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio y 6 meses después de la última dosis. de bevacizumab, paclitaxel o carboplatino. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año. (ver a continuación NB: requisito de anticoncepción)
20. El paciente debe ser beneficiario de la cobertura de salud del sistema de seguridad social.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico histológico de tumor maligno de origen no epitelial (p. tumor de células germinales, tumor del estroma de los cordones sexuales) del ovario, de la trompa de Falopio o del peritoneo o tumor borderline del ovario (tumor de bajo potencial maligno).
2. Pacientes con metástasis extraabdominales (FIGO 2014 Etapa IV) no completamente resecables, como p. metástasis pulmonares parenquimatosas múltiples (preferiblemente probadas histológicamente), metástasis de ganglios linfáticos no resecables, metástasis cerebrales.
3. Tratamiento sistémico previo para el cáncer de ovario (p. quimioterapia, terapia con anticuerpos monoclonales, terapia oral dirigida, terapia hormonal),
4. Radioterapia previa en el abdomen o radioterapia previa en un volumen objetivo extraabdominal que conllevaría el riesgo de aumento de la toxicidad de la quimioterapia,
5. Enfermedad grave o enfermedad no oncológica concomitante, como enfermedad neurológica, psiquiátrica o infecciosa, úlceras activas (tracto gastrointestinal, piel) o una anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio y, a juicio del investigador, hacer que el paciente no sea apto para participar en el estudio,
6. Cualquier contraindicación para el tratamiento con paclitaxel o carboplatino, p. un historial de reacciones de hipersensibilidad severa al paclitaxel o a los compuestos que contienen platino y sus excipientes, u otros medicamentos formulados con Poli-yoxil 35I actualmente participando y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo dentro de las 4 semanas de la primera dosis de tratamiento.
7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir un período prolongado de terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
8. Antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis (TB) activa
9. Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
10. Anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o sin recuperación (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
11. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
12. Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
13. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
14. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
15. Antecedentes del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
16. Hepatitis B activa (p. ej., HbsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

17. Vacunación con una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

    Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

18. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
19. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
20. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
21. Factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento,
22. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
23. Abuso activo de alcohol o drogas,
24. Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo, y seis meses después de la última dosis de bevacizumab, o paclitaxel o carboplatino.
25. Paciente incapaz de dar su consentimiento por sí mismo (tutela y curaduría)