PEMBRO Com Quimioterapia em Neo Adj Tratamento de Câncer de Ovário. (NEOPEMBROV)

Critério de inclusão:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Mulher ≥ 18 e ≤ 75 anos no dia da assinatura do consentimento informado
3. Diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma epitelial do ovário ou carcinoma da trompa de Falópio ou carcinoma peritoneal primário, com exceção da histologia mucinosa. A histologia deve ser obtida por laparoscopia (ou por laparotomia).
4. Seroso de alto grau ou endometrióide (ver apêndice 1 bis)
5. Paciente FIGO estágio IIIC a IV avançado não capaz de receber cirurgia de citorredução primária para a qual quimioterapia neoadjuvante com carboplatina e paclitaxel é recomendada (a cirurgia de citorredução primária foi negada após uma avaliação por laparoscopia ou laparotomia). Pacientes com metástase extra abdominal (FIGO 2014 Estágio IV) podem ser incluídos em caso de metástase completamente ressecável.
6. Cirurgia de citorredução primária negada e esforço cirúrgico máximo de citorredução com o objetivo de nenhuma doença residual planejada na cirurgia de citorredução de intervalo. O índice Sugarbaker antes da inclusão deve ser inferior a 30
7. Elegível para quimioterapia com carboplatina e paclitaxel de acordo com os padrões locais de tratamento após cirurgia citorredutora.
8. Cirurgia completa de intervalo antecipada em um centro de excelência.
9. Status de desempenho ECOG (PS) ≤ 2.
10. Esperança de vida de pelo menos 6 meses,
11. Intervalo entre o diagnóstico e a inscrição (consentimento informado) ≤ 8 semanas,
12. Esteja disposto a fornecer sangue e tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 8 semanas (56 dias) antes do início do tratamento no Dia 1.
13. Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 7 dias antes da randomização.

14. Valor laboratorial hematológico adequado: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥1.500/mm3

    • Plaquetas: ≥100.000/mm3
    • Hemoglobina: ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)

15. Valor laboratorial renal adequado:

    • Creatinina sérica e depuração de creatinina medida ou calculada a (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (ULN) OU ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional ( A depuração da creatinina é calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft ou com a fórmula MDRD para pacientes com mais de 65 anos de idade. A taxa de filtração glomerular ou depuração de creatinina de acordo com a fórmula MDRD é: GFR = 186 x (creatinina (μmol/l) x 0,0113)-1,154 x idade- 0,203 x 0,742.)

16. Valor laboratorial hepático adequado:

    • Bilirrubina total sérica: ≤ 1,5 X LSN OU
    • Bilirrubina direta: ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
    • LDH, PCR
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas

17. Valor laboratorial de coagulação adequado:

    • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT): ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
    • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT): ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
18. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez sérica negativa dentro de 72 horas antes da randomização. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
19. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 1 ou 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo por 4 meses após a última dose da medicação do estudo e 6 meses após a última dose de bevacizumab, ou paclitaxel, ou carboplatina. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano. (veja abaixo NB: requisito de contracepção)
20. O paciente deve ser beneficiário de cobertura de saúde no âmbito do sistema de segurança social.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico histológico de tumor maligno de origem não epitelial (ex. tumor de células germinativas, tumor do estroma do cordão sexual) do ovário, trompa de falópio ou peritônio ou tumor limítrofe do ovário (tumor de baixo potencial maligno).
2. Pacientes com metástases extra-abdominais (FIGO 2014 Estágio IV) não completamente ressecáveis, como, por exemplo, metástases pulmonares parenquimatosas múltiplas (de preferência comprovadas histologicamente), metástases linfonodais não ressecáveis, metástases cerebrais.
3. Terapia sistêmica prévia para câncer de ovário (por exemplo, quimioterapia, terapia com anticorpos monoclonais, terapia oral direcionada, terapia hormonal),
4. Radioterapia prévia no abdome ou radioterapia prévia em um volume-alvo extra-abdominal que apresentaria o risco de aumento da toxicidade da quimioterapia,
5. Doença grave ou doença não oncológica concomitante, como doença neurológica, psiquiátrica ou infecciosa, úlceras ativas (trato gastrointestinal, pele) ou uma anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo e no julgamento do investigador. tornar o paciente inadequado para a entrada no estudo,
6. Quaisquer contra-indicações para terapia com paclitaxel ou carboplatina, por ex. um histórico de reações graves de hipersensibilidade ao paclitaxel ou compostos contendo platina e seus excipientes, ou outros medicamentos formulados com Pol-yoxyl 35Is atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um medicamento experimental dispositivo dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.
7. Diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo período prolongado de terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
8. História conhecida de Bacillus Tuberculosis (TB) ativo
9. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
10. Anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou sem recuperação (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
11. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
12. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
13. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
14. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
15. Histórico de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
16. Hepatite B ativa (por exemplo, HbsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).

17. Vacinação com uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.

    Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

18. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou pneumonite atual.
19. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
20. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento.
21. Fatores psicológicos, familiares, sociológicos ou geográficos que possam dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento,
22. Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
23. Álcool ativo ou abuso de drogas,
24. Grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo e seis meses após a última dose de bevacizumabe, ou paclitaxel ou carboplatina.
25. Paciente impossibilitado de dar seu consentimento por conta própria (tutela e curatela)