PEMBRO avec chimio dans le traitement néo-adj du cancer de l'ovaire. (NEOPEMBROV)

Critère d'intégration:

1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Femme ≥ 18 et ≤ 75 ans le jour de la signature du consentement éclairé
3. Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome épithélial de l'ovaire ou de carcinome des trompes de Fallope ou de carcinome péritonéal primitif à l'exception de l'histologie mucineuse. L'histologie doit être obtenue par laparoscopie (ou par laparotomie).
4. Séreux ou endométrioïde de haut grade (voir annexe 1 bis)
5. Patient avancé de stade FIGO IIIC à IV ne pouvant bénéficier d'une chirurgie de réduction primaire pour laquelle une chimiothérapie néo-adjuvante par carboplatine et paclitaxel est recommandée (la chirurgie de réduction primaire a été refusée après une évaluation par laparoscopie ou laparotomie). Les patients présentant des métastases extra-abdominales (FIGO 2014 Stade IV) peuvent être inclus en cas de métastases complètement résécables.
6. Chirurgie de réduction primaire refusée et effort chirurgical maximal de cytoréduction dans le but de ne pas planifier de maladie résiduelle lors de la chirurgie de réduction de masse à intervalle. L'indice Sugarbaker avant inclusion doit être inférieur à 30
7. Admissible à une chimiothérapie au carboplatine et au paclitaxel conformément aux normes de soins locales après une chirurgie cy-toréductrice.
8. Chirurgie complète d'intervalle prévue dans un centre d'excellence.
9. Statut de performance ECOG (PS) ≤ 2.
10. Espérance de vie d'au moins 6 mois,
11. Intervalle entre le diagnostic et l'inscription (consentement éclairé) ≤ 8 semaines,
12. Être prêt à fournir du sang et des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale. Un échantillon nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 8 semaines (56 jours) avant le début du traitement au jour 1.
13. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 7 jours précédant la randomisation.

14. Valeur de laboratoire hématologique adéquate : nombre absolu de neutrophiles (ANC) : ≥ 1 500/mm3

    • Plaquettes : ≥100 000/mm3
    • Hémoglobine : ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation)

15. Valeur de laboratoire rénale adéquate :

    • Créatinine sérique et clairance de la créatinine mesurée ou calculée a (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU ≥ 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle ( La clairance de la créatinine est calculée selon la formule de Cockcroft ou selon la formule MDRD pour les patients de plus de 65 ans. Le taux de filtration glo-mérulaire ou clairance de la créatinine selon la formule MDRD est : GFR = 186 x (créatinine (μmol/l) x 0,0113)-1,154 x âge- 0,203 x 0,742.)

16. Valeur de laboratoire hépatique adéquate :

    • Bilirubine totale sérique : ≤ 1,5 X LSN OU
    • Bilirubine directe : ≤ LSN pour les sujets avec des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
    • LDH, CRP
    • AST (SGOT) et ALT (SGPT) : ≤ 2,5 X ULN OU ≤ 5 X ULN pour les sujets présentant des métastases hépatiques

17. Valeur de laboratoire de coagulation adéquate :

    • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) : ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
    • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
18. Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 72 heures précédant la randomisation. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
19. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 1 ou 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude et 6 mois après la dernière dose du bevacizumab, du paclitaxel ou du carboplatine. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an. (voir ci-dessous NB : obligation de contraception)
20. Le patient doit être bénéficiaire d'une couverture maladie par le système de sécurité sociale.

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic histologique de tumeur maligne d'origine non épithéliale (par ex. tumeur des cellules germinales, tumeur des cordons sexuels et du stroma) de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine ou tumeur borderline de l'ovaire (tumeur à faible potentiel malin).
2. Les patients présentant des métastases extra-abdominales (FIGO 2014 Stade IV) ne sont pas complètement résécables, comme par ex. multiples métastases pulmonaires parenchymateuses (de préférence histologiquement prouvées), métastases ganglionnaires non résécables, métastases cérébrales.
3. Traitement systémique antérieur du cancer de l'ovaire (par ex. chimiothérapie, thérapie par anticorps monoclonaux, thérapie ciblée orale, hormonothérapie),
4. Radiothérapie antérieure de l'abdomen ou radiothérapie antérieure d'un volume cible extra-abdominal qui porterait le risque d'une toxicité accrue de la chimiothérapie,
5. Maladie grave ou maladie non oncologique concomitante telle qu'une maladie neurologique, psychiatrique ou infectieuse, des ulcères actifs (tractus gastro-intestinal, peau) ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude et, selon le jugement de l'investigateur, rendre le patient inapproprié pour entrer dans l'étude,
6. Toute contre-indication au traitement par paclitaxel ou carboplatine, par ex. des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères au paclitaxel ou à des composés contenant du platine et à leurs excipients, ou à d'autres médicaments formulés avec des Pol-yoxyl 35I participant actuellement et recevant un traitement à l'étude ou ayant participé à une étude d'un agent expérimental et reçu un traitement à l'étude ou utilisé un traitement expérimental dispositif dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
7. Diagnostic d'immunodéficience ou réception d'une période prolongée de corticothérapie systémique ou de toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
8. Antécédents connus de bacille tuberculeux actif (TB)
9. Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
10. Antécédents d'anticorps monoclonaux anticancéreux (mAb) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou aucune récupération (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
11. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
12. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
13. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
14. Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
15. Antécédents du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
16. Hépatite B active (par exemple, HbsAg réactif) ou Hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

17. Vaccination avec un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.

    Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

18. Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle.
19. Infection active nécessitant un traitement systémique.
20. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
21. Facteurs psychologiques, familiaux, sociologiques ou géographiques pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi,
22. Troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
23. Abus actif d'alcool ou de drogues,
24. Enceinte ou allaitante, ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement d'essai et six mois après la dernière dose de bevacizumab, ou paclitaxel ou carboplatine.
25. Patient incapable de donner son consentement par lui-même (tutelle et curatelle)