PEMBRO mit Chemotherapie bei der Neo-Adj-Behandlung von Eierstockkrebs. (NEOPEMBROV)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
2. Frau ≥ 18 und ≤ 75 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
3. Histologisch gesicherte Diagnose eines epithelialen Ovarialkarzinoms oder Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms mit Ausnahme der muzinösen Histologie. Die Histologie sollte durch Laparoskopie (oder durch Laparotomie) gewonnen werden.
4. Hochgradig serös oder endometrioid (siehe Anhang 1 bis)
5. Patienten im fortgeschrittenen FIGO-Stadium IIIC bis IV, die nicht in der Lage sind, sich einer primären Debulking-Operation zu unterziehen, für die eine neoadjuvante Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel empfohlen wird (eine primäre Debulking-Operation wurde nach einer Bewertung durch Laparoskopie oder Laparotomie verweigert). Patienten mit extraabdominellen Metastasen (FIGO 2014 Stadium IV) können bei vollständig resezierbaren Metastasen eingeschlossen werden.
6. Primäre Debulking-Operation verweigert und maximaler chirurgischer Aufwand der Zytoreduktion mit dem Ziel, dass keine Resterkrankung bei Intervall-Debulking-Operation geplant ist. Der Sugarbaker-Index muss vor der Aufnahme kleiner als 30 sein
7. Geeignet für eine Carboplatin- und Paclitaxel-Chemotherapie gemäß den lokalen Behandlungsstandards nach einer zytoreduktiven Operation.
8. Intervall vollständige Operation in einem Zentrum mit Exzellenz erwartet.
9. ECOG-Leistungsstatus (PS) ≤ 2.
10. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten,
11. Intervall zwischen Diagnose und Aufnahme (Informed Consent) ≤ 8 Wochen,
12. Seien Sie bereit, Blut und Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 8 Wochen (56 Tage) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 entnommen wurde.
13. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt werden.

14. Angemessener hämatologischer Laborwert: Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥1.500/mm3

    • Blutplättchen: ≥100.000/mm3
    • Hämoglobin: ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Transfusions- oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung)

15. Ausreichender Nierenlaborwert:

    • Serum-Kreatinin und Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance a (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN ( Die Kreatinin-Clearance wird nach der Cockcroft-Formel oder nach der MDRD-Formel für Patienten über 65 Jahre berechnet. Die glomeruläre Filtrationsrate oder Kreatinin-Clearance gemäß der MDRD-Formel beträgt: GFR = 186 x (Kreatinin (μmol/l) x 0,0113) – 1,154 x Alter – 0,203 x 0,742.)

16. Angemessener hepatischer Laborwert:

    • Gesamtbilirubin im Serum: ≤ 1,5 x ULN ODER
    • Direktes Bilirubin: ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
    • LDH, CRP
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen

17. Ausreichender Gerinnungslaborwert:

    • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT): ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
18. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Randomisierung eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
19. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 1 oder 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation und 6 Monate nach der letzten Dosis von heterosexuellen Aktivitäten fernzuhalten von Bevacizumab oder Paclitaxel oder Carboplatin. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. (siehe unten NB: Empfängnisverhütungspflicht)
20. Der Patient sollte Anspruch auf Gesundheitsversorgung im Rahmen des Sozialversicherungssystems haben.

Ausschlusskriterien:

1. Histologische Diagnose eines bösartigen Tumors nicht-epithelialen Ursprungs (z. Keimzelltumor, Keimstrangtumor) des Eierstocks, des Eileiters oder des Bauchfells oder Borderline-Tumor des Eierstocks (Tumor mit geringem bösartigen Potenzial).
2. Patienten mit extraabdominellen Metastasen (FIGO 2014 Stadium IV), die nicht vollständig resezierbar sind, wie z.B. multiple parenchymale Lungenmetastasen (vorzugsweise histologisch gesichert), nicht resezierbare Lymphknotenmetastasen, Hirnmetastasen.
3. Frühere systemische Therapie des Ovarialkarzinoms (z. Chemotherapie, monoklonale Antikörpertherapie, orale zielgerichtete Therapie, Hormontherapie),
4. Vorherige Bestrahlung des Abdomens oder vorherige Bestrahlung eines extraabdominalen Zielvolumens, bei dem das Risiko einer erhöhten Toxizität der Chemotherapie besteht,
5. Schwerwiegende Erkrankung oder begleitende nicht-onkologische Erkrankung wie neurologische, psychiatrische oder infektiöse Erkrankung, aktive Geschwüre (Magen-Darm-Trakt, Haut) oder eine Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Studienmedikamentenverabreichung verbundene und nach Einschätzung des Prüfarztes verbundene Risiko erhöhen könnten den Patienten für die Aufnahme in die Studie ungeeignet machen,
6. Jegliche Kontraindikationen für eine Therapie mit Paclitaxel oder Carboplatin, z. eine Vorgeschichte von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel oder platinhaltige Verbindungen und ihre Hilfsstoffe oder andere mit Polyoxyl 35 formulierte Arzneimittel. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder eine Prüfbehandlung verwendet Gerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
7. Diagnose einer Immunschwäche oder einer längeren systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
8. Bekannte Geschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB)
9. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
10. Vorheriger monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder keine Erholung (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
11. Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
12. Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
13. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
14. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel.
15. Geschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
16. Aktive Hepatitis B (z. B. HbsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

17. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor geplantem Beginn der Studientherapie.

    Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

18. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
19. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
20. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
21. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Faktoren, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern,
22. Psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
23. Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch,
24. Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung und sechs Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab, oder Paclitaxel oder Carboplatin.
25. Patient kann nicht selbst einwilligen (Vormundschaft und Pflegschaft)