Лазерная внутритканевая термотерапия (ЛИТТ) в сочетании с ингибитором контрольных точек при рецидивирующей ГБМ (РГБМ)

Критерии включения:

• Гистопатологически подтвержденный диагноз глиобластомы или глиосаркомы до регистрации патологоанатомическим заключением;
• Опухоль должна быть ограничена супратенториальным компартментом.
• Блок опухолевой ткани, залитый формальдегидом, залитый парафином, должен быть доступен для отправки на ретроспективную центральную патологию после регистрации).
• Сбор анамнеза/физический осмотр в течение 7 дней до регистрации
• Карновский статус производительности ≥ 60 в течение 7 дней до регистрации

• Лабораторные показатели адекватной функции органов

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9,0 г/г или ≥5,6 ммоль/л без недавних трансфузий
  • Креатин ≤1,7 x верхний предел нормы (ВГН) или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 60,0 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x установленной ВГН (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН или прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ULN или ≤ 5 x ULN для субъектов с метастазами в печень
  • Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤ 1,5 x ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

• Адекватная гематологическая функция, основанная на общем анализе крови (CBC)/дифференциальном в течение 7 дней до регистрации, определяется следующим образом:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3;
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм3
  • Hgb > 9 г/дл (можно достичь с помощью переливания)

• Адекватная функция почек в течение 7 дней до регистрации определяется следующим образом:

  • Азот мочевины крови (АМК) ≤ 30 мг/дл и
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,7 мг/дл

• Адекватная функция печени в течение 7 дней до регистрации определяется следующим образом:

  • Общий билирубин (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые имеют право на участие в исследовании, но освобождены от критерия приемлемости общего билирубина) ≤ 2,0 мг/дл и
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН
• Пациент должен пройти химиолучевую терапию с лучевой терапией и темозоломидом первичной опухоли в соответствии со стандартами лечения.
• Лечащий врач ожидает, что пациенту не потребуется больше, чем физиологическая заместительная доза стероидов, определяемая как 4 мг дексаметазона в день или его эквивалент.
• Пациенты должны получить не более 3 предшествующих курсов лечения рецидивирующей глиомы высокой степени злокачественности.
• Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Диаметр опухоли в плоскости, перпендикулярной траектории ЛИТТ, должен быть ≤ 6,0 см в диаметре.
• Хирург должен ожидать, что ≥ 90% опухоли можно лечить с помощью ЛИТТ до желтой линии порога термического повреждения (TdT) (т. е. 43 градуса в течение 2 минут).
• Опухоль должна быть унифокальной и односторонней — два контрастирующих узла в одной и той же гиперинтенсивной области FLAIR по-прежнему подходят; 1-2 вторичных усиливающих или не усиливающих очага могут присутствовать, если они были радиологически стабильными в течение более или равного 3 месяцам.

Критерий исключения:

• Использование иммунотерапии, такой как вакцинотерапия, вакцина на основе дендритных клеток или внутриполостная или конвекционная усиленная доставка терапии в прошлом
• Инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе (за исключением немеланоматозного рака кожи), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет.

• Тяжелая, активная сопутствующая патология определяется следующим образом:

  • Нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев до постановки на учет
  • Трансмуральный инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до постановки на учет
  • Доказательства недавно перенесенного инфаркта миокарда или ишемии по находке подъема сегмента ST ≥ 2 мм при анализе ЭКГ, проведенном в течение 7 дней до регистрации
  • Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, требующая госпитализации в течение 12 месяцев до регистрации.
  • История инсульта, нарушения мозгового кровообращения (ЦВС) или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до постановки на учет
  • Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия
  • Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты в анамнезе) или клинически значимое заболевание периферических сосудов
  • Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
  • Серьезные или незаживающие раны, язвы или переломы костей или наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорация желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшной абсцесс, обширная хирургическая процедура, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до регистрации, за исключением краниотомии для резекция опухоли.
  • Известная история туберкулеза
  • Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков на момент регистрации
  • Обострение хронической обструктивной болезни легких или другое респираторное заболевание, требующее госпитализации или исключающее исследуемую терапию на момент регистрации.
  • Печеночная недостаточность, приводящая к клинической желтухе и/или нарушениям свертывания крови
  • Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) на основе текущего определения Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC); обратите внимание, однако, что тестирование на ВИЧ не требуется для вступления в этот протокол. Необходимость исключения пациентов со СПИДом из этого протокола необходима, потому что лечение, включенное в этот протокол, может быть значительно иммуносупрессивным и ухудшать симптомы ВИЧ у пациента.
  • Активные заболевания соединительной ткани, такие как волчанка или склеродермия, которые, по мнению лечащего врача, могут подвергать пациента высокому риску иммунологической токсичности.
  • Наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита, потребовавшего применения стероидов, признаков интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита
  • Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, но не ограничиваются ими, пациенты с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре или хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией, миастенией; системное аутоиммунное заболевание, такое как системная красная волчанка, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (IBD), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания.
  • Следует отметить, что пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды. Пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими исследованиями, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении. но в остальном должны иметь право.
  • Любые другие серьезные медицинские заболевания или психические расстройства, которые, по мнению исследователя, препятствуют назначению или завершению протокольной терапии.
  • Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
  • Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
  • Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
  • Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
  • Есть ли активная инфекция, требующая системной терапии?
  • имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
  • Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
  • Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
  • Получал предшествующую терапию агентом против запрограммированной смерти 1 (PD-1), против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) или против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L2).
  • Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ВИЧ ½ антитела).
  • Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HbsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).

  • Получил живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

    • Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Перед операцией у пациента должно быть смещение средней линии менее 1,0 см.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности к любому моноклональному антителу, включая пембролизумаб, в анамнезе.
• Пациенты, которые не могут безопасно пройти МРТ из-за несовместимого с МРТ кардиостимулятора или по другой причине.
• Пациенты с опухолями, для которых Gd-усиливающая масса, по-видимому, покрыта ≤ 90% при использовании 2 катетеров и предполагаемом диаметре 3,0 см на основании предоперационного планирования, вряд ли будут иметь адекватную НИТТ и, следовательно, непригодны для участия в исследовании.