Laser interstitiell termoterapi (LITT) kombinert med sjekkpunkthemmer for tilbakevendende GBM (RGBM)

Inklusjonskriterier:

• Histopatologisk påvist diagnose av glioblastom eller gliosarkom før registrering ved patologirapport;
• Svulsten må være begrenset til det supratentoriale rommet
• Formaldehyde Fixed-Paraffin Embedded tumor tissue block må være tilgjengelig for å kunne sendes for retrospektiv sentral patologigjennomgang etter registrering).
• Anamnese/fysisk undersøkelse innen 7 dager før registrering
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 60 innen 7 dager før registrering

• Tilstrekkelige laboratorieverdier for organfunksjoner

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mcL
  • Blodplater ≥100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/gL eller ≥5,6 mmol/L, uten nylig transfusjon
  • Kreatin ≤1,7 x øvre normalgrense (ULN) eller Mål eller beregnet kreatininclearance ≥ 60,0 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
  • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Adekvat hematologisk funksjon basert på fullstendig blodtelling (CBC)/differensial innen 7 dager før registrering definert som følger:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 celler/mm3;
  • Blodplateantall ≥ 100 000 celler/mm3
  • Hgb > 9 g/dL (kan oppnås med transfusjon)

• Tilstrekkelig nyrefunksjon innen 7 dager før registrering definert som følger:

  • Blod Urea Nitrogen (BUN) ≤ 30 mg/dl og
  • Serumkreatinin ≤ 1,7 mg/dl

• Tilstrekkelig leverfunksjon innen 7 dager før registrering definert som følger:

  • Total bilirubin (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som er kvalifisert for studien, men unntatt fra kriteriet for total bilirubin) ≤ 2,0 mg/dl og
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Pasienten må ha fullført kjemoradiasjon med strålebehandling og temozolomid av primærtumoren i henhold til standarder for omsorg
• Den behandlende legen forventer at pasienten ikke trenger mer enn en fysiologisk erstatningsdose av steroider definert som 4 mg deksametason per dag eller tilsvarende.
• Pasienter må ikke ha mottatt mer enn 3 tidligere behandlinger for tilbakevendende høygradig gliom
• Forsøkspersoner må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.
• Mannlige forsøkspersoner bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.
• Tumordiameter i planet vinkelrett på LITT-banen må være ≤ 6,0 cm i diameter
• Det må være kirurgens forventning at ≥ 90 av svulsten kan behandles med LITT til den gule termiske skadeterskellinjen (TdT) (dvs. 43 grader i 2 min)
• Tumor må være Unifocal & Unilateral - To forsterkende knuter innenfor samme FLAIR hyperintense region er fortsatt kvalifisert; 1-2 sekundærforsterkende eller ikke-forsterkende lesjoner kan være tilstede så lenge de har vært radiologisk stabile i mer enn eller lik 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Bruk av en immunterapi som en vaksineterapi, dendrittiske celle-vaksine eller intrakavitær eller konveksjonsforsterket levering av terapi tidligere
• Tidligere invasiv malignitet (unntatt ikke-melanomatøs hudkreft) med mindre sykdomsfri i minst 3 år

• Alvorlig, aktiv komorbiditet definert som følger:

  • Ustabil angina de siste 6 månedene før registrering
  • Transmuralt hjerteinfarkt innen de siste 6 månedene før registrering
  • Bevis for nylig hjerteinfarkt eller iskemi ved funn av S-T-økninger på ≥ 2 mm ved bruk av analyse av et EKG utført innen 7 dager før registrering
  • New York Heart Association grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt som krever sykehusinnleggelse innen 12 måneder før registrering
  • Anamnese med hjerneslag, cerebral vaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før registrering
  • Alvorlig og utilstrekkelig kontrollert hjertearytmi
  • Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadisseksjonshistorie) eller klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom
  • Bevis på blødende diatese eller koagulopati
  • Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd eller historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforering, intraabdominal abscess større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før registrering, med unntak av kraniotomi for tumorreseksjon.
  • Kjent historie med tuberkulose
  • Akutt bakteriell eller soppinfeksjon som krever intravenøs antibiotika på registreringstidspunktet
  • Kronisk obstruktiv lungesykdom eksacerbasjon eller annen luftveissykdom som krever sykehusinnleggelse eller utelukker studieterapi på registreringstidspunktet
  • Leverinsuffisiens som resulterer i klinisk gulsott og/eller koagulasjonsdefekter
  • Ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) basert på gjeldende Center for Disease Control and Prevention (CDC) definisjon; Vær imidlertid oppmerksom på at HIV-testing ikke er nødvendig for å gå inn i denne protokollen. Behovet for å ekskludere pasienter med AIDS fra denne protokollen er nødvendig fordi behandlingene som er involvert i denne protokollen kan være betydelig immunsuppressive og forverre pasientens HIV-symptomer.
  • Aktive bindevevsforstyrrelser, som lupus eller sklerodermi, som etter den behandlende legens mening kan sette pasienten i høy risiko for immunologisk toksisitet.
  • Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider, tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs lungebetennelse
  • Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan komme tilbake, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller krever immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider, bør ekskluderes. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom eller kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som systemisk lupus erythematosus, bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør ekskluderes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen.
  • Merk at pasienter med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert. Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjögrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisin og pasienter med positiv serologi, slik som antinukleære antistoffer (ANA), anti-tyreoideaantistoffer bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling men bør ellers være kvalifisert.
  • Alle andre alvorlige medisinske sykdommer eller psykiatriske funksjonsnedsettelser som etter etterforskerens mening vil forhindre administrasjon eller fullføring av protokollbehandling.
  • Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
  • Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.
  • Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
  • Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
  • Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi?
  • har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
  • Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
  • Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
  • Har mottatt tidligere behandling med en anti-programmert død 1 (PD-1), anti-programmert død-ligand 1 (PD-L1), eller anti-programmert død-ligand 1 (PD-L2) agent.
  • Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV ½ antistoffer).
  • Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HbsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

  • Har fått en levende svekket vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi.

    • Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; Intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Pasienten må ha < 1,0 cm midtlinjeskift preoperativt
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff inkludert pembrolizumab.
• Pasienter som ikke trygt kan gjennomgå MR på grunn av pacemaker som ikke er MR-kompatibel, eller annen grunn.
• Pasienter som har svulster der den Gd-forsterkende massen ser ut til å være dekket ≤ 90 % ved bruk av 2 katetre og antar en diameter på 3,0 cm basert på preoperativ planlegging, vil neppe ha tilstrekkelig LITT og dermed ikke kvalifisert for studien.