激光间质热疗 (LITT) 联合检查点抑制剂治疗复发性 GBM (RGBM)

纳入标准：

• 在病理报告登记前经组织病理学证实诊断为胶质母细胞瘤或胶质肉瘤；
• 肿瘤必须局限于幕上室
• 甲醛固定石蜡包埋的肿瘤组织块必须备齐，注册后送回中心病理回顾）。
• 注册前7天内的病史/体格检查
• 注册前7天内Karnofsky表现状态≥60

• 足够的器官功能实验室值

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 血红蛋白≥9.0 g/gL 或≥5.6 mmol/L，近期无输血
  • 肌酐≤1.7 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率≥ 60.0mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）
  • 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者，总胆红素 ≤ 1.5 x ULN 或直接胆红素 ≤ ULN
  • 对于有肝转移的受试者，AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN 或≤ 5 x ULN
  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
  • 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

• 注册前 7 天内基于全血细胞计数 (CBC)/差异的充分血液学功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500 个细胞/mm3；
  • 血小板计数 ≥ 100,000 个细胞/mm3
  • Hgb > 9 g/dL（可通过输血达到）

• 注册前 7 天内肾功能正常，定义如下：

  • 血尿素氮 (BUN) ≤ 30 mg/dl 和
  • 血清肌酐≤ 1.7 mg/dl

• 注册前 7 天内肝功能正常，定义如下：

  • 总胆红素（符合研究资格但免除总胆红素资格标准的吉尔伯特综合征患者除外）≤ 2.0 mg/dl 和
  • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN
• 患者必须根据护理标准完成原发肿瘤的放疗和替莫唑胺放化疗
• 主治医师预计患者不需要超过定义为每天 4 毫克地塞米松或其等效物的生理替代剂量的类固醇。
• 患者必须接受过不超过 3 次的复发性高级别胶质瘤治疗
• 受试者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。
• 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。
• 垂直于 LITT 轨迹的平面内的肿瘤直径必须≤ 6.0 cm
• 必须是外科医生的期望，≥ 90 的肿瘤可以用 LITT 治疗到黄色热损伤阈值 (TdT) 线（即 43 度 2 分钟）
• 肿瘤必须是单灶和单侧的——同一 FLAIR 高信号区域内的两个增强结节仍然符合条件；可能存在 1-2 个继发性增强或非增强病灶，只要它们在放射学上稳定超过或等于 3 个月即可。

排除标准：

• 过去使用免疫疗法，例如疫苗疗法、树突状细胞疫苗或腔内或对流增强疗法
• 既往侵袭性恶性肿瘤（非黑色素瘤性皮肤癌除外），除非至少 3 年无病

• 严重的活动性合并症定义如下：

  • 注册前最近 6 个月内有不稳定型心绞痛
  • 注册前最近 6 个月内发生透壁性心肌梗死
  • 使用注册前 7 天内进行的 EKG 分析发现 S-T 升高 ≥ 2 mm 的近期心肌梗塞或缺血的证据
  • 注册前 12 个月内需要住院治疗的纽约心脏协会 II 级或更严重的充血性心力衰竭
  • 注册前 6 个月内有中风、脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作史
  • 严重且控制不当的心律失常
  • 重大血管疾病（例如，主动脉瘤、主动脉夹层病史）或有临床意义的外周血管疾病
  • 出血素质或凝血病的证据
  • 严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折或腹瘘、胃肠道穿孔、腹腔内脓肿的病史 注册前 28 天内进行过大手术、开放式活检或重大外伤，开颅手术除外肿瘤切除术。
  • 已知结核病史
  • 注册时需要静脉注射抗生素的急性细菌或真菌感染
  • 慢性阻塞性肺疾病恶化或其他呼吸系统疾病需要住院治疗或在注册时排除研究治疗
  • 导致临床黄疸和/或凝血缺陷的肝功能不全
  • 根据当前疾病控制和预防中心 (CDC) 的定义，获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)；但是请注意，加入本协议不需要进行 HIV 检测。 需要将 AIDS 患者排除在该协议之外是必要的，因为该协议中涉及的治疗可能会显着抑制免疫并使患者的 HIV 症状恶化。
  • 活动性结缔组织疾病，如狼疮或硬皮病，在主治医生看来可能会使患者面临免疫毒性的高风险。
  • 需要类固醇的（非感染性）肺炎病史，间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据
  • 应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇。 这些包括但不限于有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、重症肌无力病史的患者；系统性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病 (IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、Stevens-Johnson 综合征或磷脂综合征病史的患者应排除在外，因为存在疾病复发或恶化的风险。
  • 值得注意的是，患有白斑病、内分泌缺陷（包括甲状腺炎）的患者有资格使用替代激素（包括生理性皮质类固醇）进行治疗。 类风湿性关节炎和其他关节病、干燥综合征和银屑病患者通过局部药物控制，以及血清学阳性患者，如抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和是否需要全身治疗但在其他方面应该是有资格的。
  • 研究者认为将妨碍实施或完成方案治疗的任何其他重大医学疾病或精神障碍。
  • 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
  • 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
  • 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
  • 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
  • 有活动性感染需要全身治疗吗？
  • 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
  • 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
  • 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
  • 之前接受过抗程序​​性死亡 1 (PD-1)、抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 或抗程序性死亡配体 1 (PD-L2) 药物的治疗。
  • 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV ½ 抗体）的已知病史。
  • 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HbsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。

  • 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受了减毒活疫苗。

    • 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，是不允许的。
• 患者术前必须有 < 1.0 cm 的中线偏移
• 对包括派姆单抗在内的任何单克隆抗体的严重超敏反应史。
• 由于非 MRI 兼容起搏器或其他原因而无法安全接受 MRI 的患者。
• 使用 2 根导管并根据术前计划假设直径为 3.0 cm 的 Gd 增强肿块似乎被覆盖 ≤ 90% 的肿瘤患者不太可能有足够的 LITT，因此不符合研究条件。