Laser interstitiell termoterapi (LITT) kombinerat med kontrollpunktshämmare för återkommande GBM (RGBM)

Inklusionskriterier:

• Histopatologiskt bevisad diagnos av glioblastom eller gliosarkom före registrering genom patologisk rapport;
• Tumören måste begränsas till det supratentoriala facket
• Formaldehyd Fixed-Paraffin Embedded tumörvävnadsblocket måste finnas tillgängligt för att skickas för retrospektiv central patologigranskning efter registrering).
• Anamnes/fysisk undersökning inom 7 dagar före registrering
• Karnofsky prestandastatus ≥ 60 inom 7 dagar före registrering

• Tillräckliga laboratorievärden för organfunktioner

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500/mcL
  • Trombocyter ≥100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/gL eller ≥5,6 mmol/L, utan nyligen genomförd transfusion
  • Kreatin ≤1,7 x övre normalgräns (ULN) eller Mät eller beräknat kreatininclearance ≥ 60,0 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN för patienter med levermetastaser
  • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

• Adekvat hematologisk funktion baserad på fullständigt blodvärde (CBC)/skillnad inom 7 dagar före registreringen definierat enligt följande:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1 500 celler/mm3;
  • Trombocytantal ≥ 100 000 celler/mm3
  • Hgb > 9 g/dL (kan uppnås med transfusion)

• Tillräcklig njurfunktion inom 7 dagar före registrering definieras enligt följande:

  • Blod Urea Kväve (BUN) ≤ 30 mg/dl och
  • Serumkreatinin ≤ 1,7 mg/dl

• Tillräcklig leverfunktion inom 7 dagar före registrering definieras enligt följande:

  • Totalt bilirubin (förutom patienter med Gilberts syndrom, som är kvalificerade för studien men undantagna från kriteriet för total bilirubin) ≤ 2,0 mg/dl och
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Patienten måste ha avslutat kemoradiation med strålbehandling och temozolomid av primärtumören enligt vårdstandarder
• Den behandlande läkaren förväntar sig att patienten inte kommer att behöva mer än en fysiologisk ersättningsdos av steroider definierad som 4 mg dexametason per dag eller motsvarande.
• Patienter får inte ha fått mer än 3 tidigare behandlingar för återkommande höggradigt gliom
• Ämnen måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång i 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
• Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
• Tumördiameter i planet vinkelrätt mot LITT-banan måste vara ≤ 6,0 cm i diameter
• Det måste vara kirurgens förväntningar att ≥ 90 av tumören kan behandlas med LITT till den gula gränsen för termisk skada (TdT) (dvs 43 grader i 2 min)
• Tumören måste vara Unifocal & Unilateral - Två förstärkande knölar inom samma FLAIR hyperintense region är fortfarande berättigade; 1-2 sekundära förstärkande eller icke-förstärkande lesioner kan förekomma så länge de har varit radiologiskt stabila i mer än eller lika med 3 månader.

Exklusions kriterier:

• Användning av en immunterapi såsom en vaccinterapi, dendritiska cellvaccin eller intrakavitär eller konvektionsförstärkt tillförsel av terapi tidigare
• Tidigare invasiv malignitet (förutom icke-melanomatös hudcancer) om inte sjukdomsfri i minst 3 år

• Allvarlig, aktiv komorbiditet definierad enligt följande:

  • Instabil angina under de senaste 6 månaderna före registrering
  • Transmural hjärtinfarkt inom de senaste 6 månaderna före registrering
  • Bevis på nyligen genomförd hjärtinfarkt eller ischemi genom fynden av S-T-höjningar på ≥ 2 mm med analys av ett EKG utfört inom 7 dagar före registrering
  • New York Heart Association grad II eller högre kronisk hjärtsvikt som kräver sjukhusvård inom 12 månader före registrering
  • Anamnes med stroke, cerebral vaskulär olycka (CVA) eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före registrering
  • Allvarlig och otillräckligt kontrollerad hjärtarytmi
  • Signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektion) eller kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom
  • Bevis på blödande diates eller koagulopati
  • Allvarligt eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur eller historia av bukfistel, gastrointestinal perforation, intraabdominal abscess större kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före registreringen, med undantag för kraniotomi för tumörresektion.
  • Känd historia av tuberkulos
  • Akut bakteriell eller svampinfektion som kräver intravenös antibiotika vid registreringstillfället
  • Kronisk obstruktiv lungsjukdom exacerbation eller annan luftvägssjukdom som kräver sjukhusvistelse eller utesluter studieterapi vid tidpunkten för registrering
  • Leverinsufficiens som resulterar i klinisk gulsot och/eller koagulationsdefekter
  • Förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) baserat på nuvarande definition av Center for Disease Control and Prevention (CDC); Observera dock att hiv-testning inte krävs för inträde i detta protokoll. Behovet av att utesluta patienter med AIDS från detta protokoll är nödvändigt eftersom behandlingarna i detta protokoll kan vara avsevärt immunsuppressiva och förvärra patientens HIV-symtom.
  • Aktiva bindvävsrubbningar, såsom lupus eller sklerodermi, som enligt den behandlande läkaren kan utsätta patienten för en hög risk för immunologisk toxicitet.
  • Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider, tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit
  • Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas. Dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom eller kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus, bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en anamnes på toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen.
  • Observera att patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade. Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad.
  • Alla andra allvarliga medicinska sjukdomar eller psykiatriska funktionsnedsättningar som enligt utredarens uppfattning kommer att förhindra administrering eller slutförande av protokollbehandling.
  • Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
  • Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
  • Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
  • Har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
  • Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi?
  • har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
  • Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
  • Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
  • Har tidigare fått behandling med ett medel mot programmerad död 1 (PD-1), anti-programmerad död-ligand 1 (PD-L1) eller anti-programmerad död-ligand 1 (PD-L2).
  • Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV ½ antikroppar).
  • Har känd aktiv Hepatit B (t.ex. HbsAg reactive) eller Hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).

  • Har fått ett levande försvagat vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi.

    • Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; Intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) är dock levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Patienten måste ha < 1,0 cm mittlinjeförskjutning preoperativt
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp inklusive pembrolizumab.
• Patienter som inte på ett säkert sätt kan genomgå MRT på grund av pacemaker som inte är MRT-kompatibel eller av annan anledning.
• Patienter som har tumörer för vilka den Gd-förstärkande massan tycks täckas ≤ 90 % med 2 katetrar och antar en diameter på 3,0 cm baserat på preoperativ planering är osannolikt att ha adekvat LITT och därför inte kvalificerade för studien.