Lézeres intersticiális hőterápia (LITT) kombinálva a visszatérő GBM (RGBM) ellenőrzőpont-gátlójával

Bevételi kritériumok:

• A glioblasztóma vagy gliosarcoma kórszövettanilag igazolt diagnózisa a patológiai jelentéssel történő regisztráció előtt;
• A daganatnak a supratentorialis részre kell korlátozódnia
• A Formaldehid Fix-Paraffin Embedded tumorszövet blokknak rendelkezésre kell állnia, hogy a regisztrációt követően retrospektív központi patológiai vizsgálatra elküldhető legyen).
• Anamnézis/fizikai vizsgálat a jelentkezést megelőző 7 napon belül
• Karnofsky teljesítmény állapota ≥ 60 a regisztrációt megelőző 7 napon belül

• Megfelelő szervfunkció laboratóriumi értékek

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mcL
  • Vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/gL vagy ≥5,6 mmol/L, közelmúltbeli transzfúzió nélkül
  • Kreatin ≤ 1,7-szerese a normál felső határának (ULN) vagy Mérje meg vagy számított kreatinin-clearance ≥ 60,0 ml/perc olyan alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek (a GFR használható kreatinin vagy CrCl helyett is)
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN vagy Direkt bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN vagy ≤ 5 x ULN májmetasztázisos alanyoknál
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
  • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van

• Megfelelő hematológiai funkció teljes vérkép (CBC)/differenciál alapján a regisztrációt megelőző 7 napon belül, az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500 sejt/mm3;
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm3
  • Hgb > 9 g/dl (transzfúzióval elérhető)

• Megfelelő veseműködés a regisztrációt megelőző 7 napon belül, az alábbiak szerint:

  • Vér karbamid-nitrogén (BUN) ≤ 30 mg/dl és
  • Szérum kreatinin ≤ 1,7 mg/dl

• Megfelelő májfunkció a regisztrációt megelőző 7 napon belül, az alábbiak szerint:

  • Összes bilirubin (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akik jogosultak a vizsgálatra, de mentesülnek a teljes bilirubin alkalmassági kritériuma alól) ≤ 2,0 mg/dl és
  • Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN
• A betegnek kemoradiációt kell végeznie az elsődleges daganat sugárkezelésével és temozolomiddal az ellátási előírásoknak megfelelően
• A kezelőorvos elvárja, hogy a betegnek legfeljebb napi 4 mg dexametazonban vagy ennek megfelelő fiziológiás helyettesítő szteroiddózisra lesz szüksége.
• A betegek legfeljebb 3 korábbi terápiát kaptak ismétlődő, magas fokú glioma kezelésére
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.
• A fogamzóképes korú női alanynak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatnia a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
• A daganat átmérője a LITT pályára merőleges síkban ≤ 6,0 cm átmérőjű
• A sebész elvárása, hogy a daganat ≥ 90-e kezelhető LITT-vel a sárga termikus károsodási küszöb (TdT) vonaláig (azaz 43 fok 2 percig)
• A daganatnak egyfókuszúnak és egyoldalinak kell lennie – ugyanazon a FLAIR hiperintenzív régión belül két fokozó csomó továbbra is alkalmas; 1-2 másodlagos fokozódó vagy nem fokozódó lézió lehet jelen mindaddig, amíg azok radiológiailag stabilak legalább 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• Immunterápia, például vakcinaterápia, dendritesejtes vakcina vagy intracavitáris vagy konvekciós fokozott terápia alkalmazása a múltban
• Korábbi invazív rosszindulatú daganat (kivéve a nem melanomás bőrrákot), kivéve, ha legalább 3 évig betegségmentes

• Súlyos, aktív társbetegségek meghatározása a következők szerint:

  • Instabil angina a regisztrációt megelőző 6 hónapban
  • Transzmurális szívinfarktus a regisztrációt megelőző 6 hónapban
  • A közelmúltban elszenvedett szívinfarktus vagy ischaemia bizonyítéka a ≥ 2 mm-es S-T-emelkedések leletével, a regisztrációt megelőző 7 napon belül végzett EKG elemzésével
  • A New York Heart Association II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség, amely kórházi kezelést igényel a regisztrációt megelőző 12 hónapon belül
  • A kórelőzményben szereplő stroke, cerebralis vascularis baleset (CVA) vagy átmeneti ischaemiás roham a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül
  • Súlyos és nem megfelelően kontrollált szívritmuszavar
  • Jelentős vaszkuláris betegség (pl. aorta aneurizma, aorta disszekció anamnézisében) vagy klinikailag jelentős perifériás érbetegség
  • Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka
  • Súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés, vagy a kórelőzményben előfordult hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció, intraabdominalis tályog nagy műtéti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a regisztrációt megelőző 28 napon belül, kivéve a craniotomia tumor reszekció.
  • A tuberkulózis ismert története
  • A regisztrációkor intravénás antibiotikumot igénylő akut bakteriális vagy gombás fertőzés
  • Krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációja vagy más légúti betegség, amely kórházi kezelést igényel, vagy a regisztráció időpontjában kizárja a vizsgálati terápiát
  • Klinikai sárgaságot és/vagy véralvadási zavarokat okozó májelégtelenség
  • Szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) a Betegségellenőrzési és Megelőzési Központ (CDC) jelenlegi definíciója alapján; vegye azonban figyelembe, hogy a HIV-teszt nem szükséges a protokollba való belépéshez. Az AIDS-ben szenvedő betegeket ebből a protokollból ki kell zárni, mert az ebben a protokollban szereplő kezelések jelentősen immunszuppresszívek lehetnek, és ronthatják a beteg HIV tüneteit.
  • Aktív kötőszöveti rendellenességek, mint például lupus vagy scleroderma, amelyek a kezelőorvos véleménye szerint magas immunológiai toxicitási kockázatnak tehetik ki a beteget.
  • Szteroidokat igénylő (nem fertőző) tüdőgyulladás anamnézisében, intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás bizonyítéka
  • Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy a kórelőzményében olyan autoimmun betegség szerepel, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is. Ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszerrel összefüggő neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma vagy krónikus gyulladásos demyelinizációs polineuropathia, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus, kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és azokat a betegeket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt.
  • Megjegyzendő, hogy a vitiligóban szenvedő, endokrin-elégtelenségben (beleértve a pajzsmirigygyulladást) szenvedő betegek, akiket helyettesítő hormonokkal kezelnek, beleértve a fiziológiás kortikoszteroidokat is. A rheumatoid arthritisben és más ízületi bántalmakban szenvedő, helyi gyógyszeres kezeléssel kontrollált Sjögren-szindrómában és pikkelysömörben szenvedő betegeknél, valamint a pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét. de egyébként jogosultnak kell lennie.
  • Bármilyen más súlyos egészségügyi betegség vagy pszichiátriai károsodás, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozza a protokollterápia beadását vagy befejezését.
  • Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák.
  • Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
  • Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
  • Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka.
  • Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel?
  • Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
  • Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
  • Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
  • Korábban anti-Programed Death-1 (PD-1), anti-Programed Death-ligand 1 (PD-L1) vagy anti-Programed Death-ligand 1 (PD-L2) ágensben részesült.
  • Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV ½ antitestek) története.
  • Ismert aktív Hepatitis B-je (például HbsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (pl. HCV RNS [minőségi] kimutatható).

  • Élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül.

    • Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• A betegnek 1,0 cm-nél kisebb középvonali eltolással kell rendelkeznie a műtét előtt
• Súlyos túlérzékenységi reakció az anamnézisben bármely monoklonális antitesttel szemben, beleértve a pembrolizumabot is.
• Olyan betegek, akiknél nem MRI-kompatibilis pacemaker vagy egyéb ok miatt nem végezhetnek biztonságosan MRI-t.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a Gd-fokozó tömeg ≤ 90%-ban lefedettnek tűnik 2 katéter használatával, és a műtét előtti tervezés alapján 3,0 cm-es átmérőt feltételezve, valószínűleg nem rendelkeznek megfelelő LITT-vel, ezért nem jogosultak a vizsgálatra.