Termoterapia intersticial con láser (LITT) combinada con inhibidor de punto de control para GBM recurrente (RGBM)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico probado histopatológicamente de glioblastoma o gliosarcoma antes del registro por informe patológico;
• El tumor debe estar confinado al compartimiento supratentorial.
• El bloque de tejido tumoral fijado en formaldehído y embebido en parafina debe estar disponible para ser enviado para una revisión patológica central retrospectiva después del registro).
• Historial/examen físico dentro de los 7 días anteriores al registro
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 60 dentro de los 7 días anteriores al registro

• Valores adecuados de laboratorio de función orgánica

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/gL o ≥5,6 mmol/L, sin transfusión reciente
  • Creatina ≤1,7 x límite superior de lo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥ 60,0 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X LSN institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN o bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
  • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Función hematológica adecuada basada en hemograma completo (CBC)/diferencial dentro de los 7 días anteriores al registro definido de la siguiente manera:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 células/mm3;
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3
  • Hgb > 9 g/dL (se puede lograr con transfusión)

• Función renal adecuada dentro de los 7 días anteriores al registro definido de la siguiente manera:

  • Nitrógeno ureico en sangre (BUN) ≤ 30 mg/dl y
  • Creatinina sérica ≤ 1,7 mg/dl

• Función hepática adecuada dentro de los 7 días anteriores al registro definido de la siguiente manera:

  • Bilirrubina total (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que son elegibles para el estudio pero están exentos del criterio de elegibilidad de bilirrubina total) ≤ 2,0 mg/dl y
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN
• El paciente debe haber completado la quimiorradiación con Radioterapia y Temozolomida del tumor primario de acuerdo con los estándares de atención.
• El médico tratante espera que el paciente no requiera más de una dosis de reemplazo fisiológico de esteroides definida como 4 mg de dexametasona por día o su equivalente.
• Los pacientes no deben haber recibido más de 3 terapias previas para el glioma de alto grado recidivante
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• El diámetro del tumor en el plano perpendicular a la trayectoria del LITT debe ser ≤ 6,0 cm de diámetro
• Debe ser la expectativa del cirujano que ≥ 90 del tumor se pueda tratar con LITT hasta la línea amarilla del umbral de daño térmico (TdT) (es decir, 43 grados durante 2 min)
• El tumor debe ser unifocal y unilateral: dos nódulos realzados dentro de la misma región hiperintensa FLAIR aún son elegibles; Pueden estar presentes 1-2 lesiones secundarias realzadas o no realzadas siempre que hayan permanecido estables radiológicamente durante 3 meses o más.

Criterio de exclusión:

• Uso de una inmunoterapia como una terapia de vacuna, vacuna de células dendríticas o administración de terapia mejorada intracavitaria o conveccional en el pasado
• Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 3 años

• Comorbilidad grave y activa definida de la siguiente manera:

  • Angina inestable en los últimos 6 meses antes del registro
  • Infarto de miocardio transmural en los últimos 6 meses previos al registro
  • Evidencia de infarto de miocardio reciente o isquemia por los hallazgos de elevaciones de S-T de ≥ 2 mm utilizando el análisis de un EKG realizado dentro de los 7 días anteriores al registro
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association que requiere hospitalización dentro de los 12 meses anteriores al registro
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular, accidente vascular cerebral (ACV) o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al registro
  • Arritmia cardiaca grave e inadecuadamente controlada
  • Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, antecedentes de disección aórtica) o enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
  • Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
  • Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza o antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal, procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al registro, con la excepción de la craneotomía para resección de tumores.
  • Historia conocida de Tuberculosis
  • Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos intravenosos en el momento del registro
  • Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o impida la terapia del estudio en el momento del registro
  • Insuficiencia hepática que resulta en ictericia clínica y/o defectos de coagulación
  • Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) basado en la definición actual del Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC); tenga en cuenta, sin embargo, que no se requiere la prueba del VIH para entrar en este protocolo. La necesidad de excluir a los pacientes con SIDA de este protocolo es necesaria porque los tratamientos involucrados en este protocolo pueden ser significativamente inmunosupresores y empeorar los síntomas del VIH del paciente.
  • Trastornos activos del tejido conjuntivo, como lupus o esclerodermia, que a juicio del médico tratante pueden poner al paciente en alto riesgo de toxicidad inmunológica.
  • Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa
  • Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré o polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico, enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad.
  • Es de destacar que los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjögren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. pero por lo demás debería ser elegible.
  • Cualquier otra enfermedad médica importante o impedimentos psiquiátricos que, en opinión del investigador, impidan la administración o finalización de la terapia del protocolo.
  • Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
  • Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
  • Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
  • Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
  • ¿Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico?
  • Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
  • Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
  • Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
  • Ha recibido tratamiento previo con un agente anti-muerte programada 1 (PD-1), anti-muerte programada-ligando 1 (PD-L1) o anti-muerte programada-ligando 1 (PD-L2).
  • Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH ½).
  • Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HbsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

  • Ha recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

    • Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• El paciente debe tener un desplazamiento de la línea media de < 1,0 cm antes de la operación
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal, incluido pembrolizumab.
• Pacientes que no pueden someterse a una resonancia magnética de manera segura debido a un marcapasos no compatible con la resonancia magnética u otra razón.
• Es poco probable que los pacientes que tienen tumores para los que la masa realzada con Gd esté cubierta en ≤ 90 % con 2 catéteres y asumiendo un diámetro de 3,0 cm según la planificación preoperatoria tengan LITT adecuado y, por lo tanto, no son elegibles para el estudio.