Termoterapia laser interstiziale (LITT) combinata con inibitore del checkpoint per GBM ricorrente (RGBM)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istopatologicamente comprovata di glioblastoma o gliosarcoma prima della registrazione mediante referto patologico;
• Il tumore deve essere confinato al compartimento sopratentoriale
• Il blocco di tessuto tumorale incorporato in formaldeide fissa-paraffina deve essere disponibile per essere inviato per la revisione patologica centrale retrospettiva dopo la registrazione).
• Anamnesi/esame fisico entro 7 giorni prima della registrazione
• Karnofsky performance status ≥ 60 entro 7 giorni prima della registrazione

• Adeguati valori di laboratorio sulla funzione degli organi

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥9,0 g/gL o ≥5,6 mmol/L, senza trasfusione recente
  • Creatina ≤1,7 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina misurata o calcolata ≥ 60,0 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN o Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

• Adeguata funzione ematologica basata sull'emocromo completo (CBC)/differenziale entro 7 giorni prima della registrazione definita come segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 cellule/mm3;
  • Conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3
  • Hgb > 9 g/dL (può essere raggiunto con la trasfusione)

• Adeguata funzionalità renale entro 7 giorni prima della registrazione definita come segue:

  • Azoto ureico nel sangue (BUN) ≤ 30 mg/dl e
  • Creatinina sierica ≤ 1,7 mg/dl

• Adeguata funzionalità epatica entro 7 giorni prima della registrazione definita come segue:

  • Bilirubina totale (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che sono eleggibili per lo studio ma esenti dal criterio di eleggibilità della bilirubina totale) ≤ 2,0 mg/dl e
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Il paziente deve aver completato la chemioradioterapia con Radioterapia e Temozolomide del tumore primitivo secondo gli standard di cura
• Il medico curante si aspetta che il paziente non richieda più della dose sostitutiva fisiologica di steroidi definita come 4 mg di desametasone al giorno o suo equivalente.
• I pazienti devono aver ricevuto non più di 3 terapie precedenti per glioma ricorrente di alto grado
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• Il diametro del tumore nel piano perpendicolare alla traiettoria LITT deve essere ≤ 6,0 cm di diametro
• Deve essere l'aspettativa del chirurgo che ≥ 90 del tumore possa essere trattato con LITT fino alla linea gialla della soglia di danno termico (TdT) (cioè, 43 gradi per 2 min)
• Il tumore deve essere unifocale e unilaterale: sono ancora ammissibili due noduli in aumento all'interno della stessa regione iperintensa FLAIR; Possono essere presenti 1-2 lesioni secondarie di tipo enhancement o non-enhance purché siano radiologicamente stabili per un periodo superiore o uguale a 3 mesi.

Criteri di esclusione:

• Uso di un'immunoterapia come una terapia vaccinale, un vaccino a cellule dendritiche o una somministrazione potenziata intracavitaria o convezionale della terapia in passato
• - Precedente tumore maligno invasivo (eccetto il cancro della pelle non melanomatoso) a meno che non sia libero da malattia per un minimo di 3 anni

• Co-morbidità attiva grave definita come segue:

  • Angina instabile negli ultimi 6 mesi prima della registrazione
  • Infarto miocardico transmurale negli ultimi 6 mesi prima della registrazione
  • Evidenza di recente infarto miocardico o ischemia dai riscontri di elevazione S-T ≥ 2 mm utilizzando l'analisi di un ECG eseguito entro 7 giorni prima della registrazione
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association che richieda il ricovero in ospedale entro 12 mesi prima della registrazione
  • Storia di ictus, incidente vascolare cerebrale (CVA) o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della registrazione
  • Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata
  • Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, anamnesi di dissezione aortica) o malattia vascolare periferica clinicamente significativa
  • Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
  • Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea o anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, procedura chirurgica maggiore di ascesso intra-addominale, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della registrazione, ad eccezione della craniotomia per resezione tumorale.
  • Storia nota della tubercolosi
  • Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione
  • Esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o precluda la terapia in studio al momento della registrazione
  • Insufficienza epatica con conseguente ittero clinico e/o difetti della coagulazione
  • Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) basata sull'attuale definizione del Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC); si noti, tuttavia, che il test HIV non è richiesto per l'ingresso in questo protocollo. La necessità di escludere i pazienti con AIDS da questo protocollo è necessaria perché i trattamenti coinvolti in questo protocollo possono essere significativamente immunosoppressivi e peggiorare i sintomi dell'HIV del paziente.
  • Patologie attive del tessuto connettivo, come il lupus o la sclerodermia, che a parere del medico curante possono esporre il paziente ad alto rischio di tossicità immunologica.
  • Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
  • Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré o polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia.
  • Da notare che i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici sono ammissibili. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjögren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile.
  • Qualsiasi altra grave malattia medica o menomazione psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirà la somministrazione o il completamento della terapia del protocollo.
  • Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
  • Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
  • Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
  • Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
  • Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica?
  • Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
  • Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
  • È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
  • Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-morte programmata 1 (PD-1), anti-ligando della morte programmata 1 (PD-L1) o anti-ligando della morte programmata 1 (PD-L2).
  • Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV ½).
  • Ha conosciuto l'epatite B attiva (per es., HbsAg reattivo) o l'epatite C (per es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).

  • - Ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.

    • Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Il paziente deve avere uno spostamento della linea mediana < 1,0 cm prima dell'intervento
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale incluso pembrolizumab.
• Pazienti che non possono essere sottoposti a risonanza magnetica in sicurezza a causa di pacemaker non compatibili con la risonanza magnetica o per altri motivi.
• È improbabile che i pazienti con tumori per i quali la massa captante il Gd sembra essere coperta ≤ 90% utilizzando 2 cateteri e ipotizzando un diametro di 3,0 cm sulla base della pianificazione preoperatoria abbiano una LITT adeguata e quindi non siano idonei per lo studio.