Thermothérapie interstitielle au laser (LITT) combinée à un inhibiteur de point de contrôle pour le GBM récurrent (RGBM)

Critère d'intégration:

• Diagnostic histopathologiquement prouvé de glioblastome ou de gliosarcome avant l'enregistrement par rapport de pathologie ;
• La tumeur doit être confinée au compartiment supratentoriel
• Le bloc de tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la paraffine doit être disponible pour être envoyé pour examen rétrospectif central de pathologie après enregistrement).
• Antécédents / examen physique dans les 7 jours précédant l'inscription
• Statut de performance Karnofsky ≥ 60 dans les 7 jours précédant l'enregistrement

• Valeurs de laboratoire adéquates pour la fonction organique

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000/mcL
  • Hémoglobine ≥9,0 g/gL ou ≥5,6 mmol/L, sans transfusion récente
  • Créatine ≤ 1,7 x limite supérieure de la normale (LSN) ou mesure ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60,0 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Fonction hématologique adéquate basée sur la numération globulaire complète (CBC)/différentielle dans les 7 jours précédant l'inscription définie comme suit :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 cellules/mm3 ;
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3
  • Hb > 9 g/dL (peut être atteint par transfusion)

• Fonction rénale adéquate dans les 7 jours précédant l'inscription définie comme suit :

  • Azote uréique sanguin (BUN) ≤ 30 mg/dl et
  • Créatinine sérique ≤ 1,7 mg/dl

• Fonction hépatique adéquate dans les 7 jours précédant l'inscription définie comme suit :

  • Bilirubine totale (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, qui sont éligibles pour l'étude mais exemptés du critère d'éligibilité de la bilirubine totale) ≤ 2,0 mg/dl et
  • Alanine Aminotransférase (ALT) et Aspartate Amino Transférase (AST) ≤ 2,5 x LSN
• Le patient doit avoir terminé la chimioradiothérapie avec radiothérapie et témozolomide de la tumeur primaire selon les normes de soins
• Le médecin traitant s'attend à ce que le patient n'ait pas besoin de plus que la dose de remplacement physiologique de stéroïdes définie comme 4 mg de dexaméthasone par jour ou son équivalent.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu plus de 3 traitements antérieurs pour le gliome récurrent de haut grade
• Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le diamètre de la tumeur dans le plan perpendiculaire à la trajectoire LITT doit être ≤ 6,0 cm de diamètre
• Le chirurgien doit s'attendre à ce que ≥ 90 de la tumeur puisse être traitée avec LITT jusqu'à la ligne jaune du seuil de dommage thermique (TdT) (c'est-à-dire 43 degrés pendant 2 min)
• La tumeur doit être unifocale et unilatérale - Deux nodules rehaussés dans la même région hyperintense FLAIR sont toujours éligibles ; 1-2 lésions secondaires rehaussées ou non rehaussées peuvent être présentes dès lors qu'elles sont radiologiquement stables depuis plus ou moins 3 mois.

Critère d'exclusion:

• Utilisation d'une immunothérapie telle qu'une thérapie vaccinale, un vaccin à base de cellules dendritiques ou une administration améliorée intracavitaire ou convective d'une thérapie dans le passé
• Antécédents de malignité invasive (à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux) sauf si la maladie est indemne depuis au moins 3 ans

• Co-morbidité active sévère définie comme suit :

  • Angor instable au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription
  • Infarctus du myocarde transmural au cours des 6 derniers mois précédant l'enregistrement
  • Preuve d'un infarctus du myocarde ou d'une ischémie récents par les résultats d'élévations S-T ≥ 2 mm à l'aide de l'analyse d'un électrocardiogramme réalisé dans les 7 jours précédant l'enregistrement
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association nécessitant une hospitalisation dans les 12 mois précédant l'enregistrement
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription
  • Arythmie cardiaque grave et insuffisamment contrôlée
  • Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique, antécédent de dissection aortique) ou maladie vasculaire périphérique cliniquement significative
  • Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
  • Plaie grave ou non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse ou antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal, d'intervention chirurgicale majeure, de biopsie ouverte ou de blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'enregistrement, à l'exception de la craniotomie pour résection tumorale.
  • Antécédents connus de tuberculose
  • Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant des antibiotiques intraveineux au moment de l'inscription
  • Exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique ou autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation ou excluant le traitement à l'étude au moment de l'inscription
  • Insuffisance hépatique entraînant un ictère clinique et/ou des troubles de la coagulation
  • Syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) basé sur la définition actuelle du Center for Disease Control and Prevention (CDC) ; notez cependant que le test de dépistage du VIH n'est pas requis pour entrer dans ce protocole. La nécessité d'exclure les patients atteints du SIDA de ce protocole est nécessaire car les traitements impliqués dans ce protocole peuvent être significativement immunosuppresseurs et aggraver les symptômes du VIH du patient.
  • Troubles actifs du tissu conjonctif, tels que le lupus ou la sclérodermie, qui, de l'avis du médecin traitant, peuvent exposer le patient à un risque élevé de toxicité immunologique.
  • Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite active non infectieuse
  • Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré ou de polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé, les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie.
  • Il convient de noter que les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris la thyroïdite, pris en charge avec des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjögren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte des organes cibles et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible.
  • Toute autre maladie médicale majeure ou déficience psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, empêchera l'administration ou l'achèvement du protocole thérapeutique.
  • A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
  • A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
  • A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
  • A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
  • A une infection active nécessitant un traitement systémique ?
  • A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
  • A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
  • Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
  • A déjà reçu un traitement avec un agent anti-mort programmée 1 (PD-1), anti-mort programmée-ligand 1 (PD-L1) ou anti-mort programmée-ligand 1 (PD-L2).
  • A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH ½).
  • A une hépatite B active connue (par exemple, HbsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

  • A reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.

    • Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Le patient doit avoir un décalage de la ligne médiane < 1,0 cm avant l'opération
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal, y compris le pembrolizumab.
• Patients qui ne peuvent pas subir une IRM en toute sécurité en raison d'un stimulateur cardiaque non compatible avec l'IRM ou pour une autre raison.
• Les patients qui ont des tumeurs pour lesquelles la masse rehaussée par Gd semble être couverte ≤ 90 % en utilisant 2 cathéters et en supposant un diamètre de 3,0 cm sur la base de la planification préopératoire sont peu susceptibles d'avoir une LITT adéquate et donc inéligibles pour l'étude.