Termoterapia intersticial a laser (LITT) combinada com inibidor de ponto de verificação para GBM recorrente (RGBM)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico comprovado histopatologicamente de glioblastoma ou gliossarcoma antes do registro por laudo anatomopatológico;
• O tumor deve estar confinado ao compartimento supratentorial
• O bloco de tecido tumoral embebido em parafina e fixado em formaldeído deve estar disponível para ser enviado para revisão anatomopatológica central retrospectiva após o registro).
• Histórico/exame físico até 7 dias antes do registro
• Status de desempenho de Karnofsky ≥ 60 dentro de 7 dias antes do registro

• Valores adequados de laboratório de função de órgão

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/gL ou ≥5,6 mmol/L, sem transfusão recente
  • Creatina ≤1,7 x limite superior do normal (LSN) ou Medição ou cálculo da depuração de creatinina ≥ 60,0mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN ou bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Função hematológica adequada com base no hemograma completo (CBC)/diferencial dentro de 7 dias antes do registro definido como segue:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 células/mm3;
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3
  • Hgb > 9 g/dL (pode ser obtido com transfusão)

• Função renal adequada dentro de 7 dias antes do registro, definida da seguinte forma:

  • Nitrogênio ureico no sangue (BUN) ≤ 30 mg/dl e
  • Creatinina sérica ≤ 1,7 mg/dl

• Função hepática adequada dentro de 7 dias antes do registro, definida da seguinte forma:

  • Bilirrubina total (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que são elegíveis para o estudo, mas isentos do critério de elegibilidade para bilirrubina total) ≤ 2,0 mg/dl e
  • Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN
• O paciente deve ter concluído a quimiorradiação com radioterapia e temozolomida do tumor primário de acordo com os padrões de atendimento
• O médico assistente espera que o paciente não precise de mais do que uma dose de reposição fisiológica de esteróides definida como 4 mg de dexametasona por dia ou seu equivalente.
• Os pacientes devem ter recebido não mais de 3 terapias anteriores para glioma de alto grau recorrente
• Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.
• O diâmetro do tumor no plano perpendicular à trajetória do LITT deve ser ≤ 6,0 cm de diâmetro
• Deve ser a expectativa do cirurgião que ≥ 90 do tumor possa ser tratado com LITT até a linha amarela do limiar de dano térmico (TdT) (ou seja, 43 graus por 2 min)
• O tumor deve ser Unifocal e Unilateral - Dois nódulos realçados dentro da mesma região FLAIR hiperintensa ainda são elegíveis; 1-2 lesões secundárias com realce ou sem realce podem estar presentes, desde que tenham estado radiologicamente estáveis ​​por mais de ou igual a 3 meses.

Critério de exclusão:

• Uso de uma imunoterapia, como uma terapia de vacina, vacina de células dendríticas ou administração intracavitária ou convectiva de terapia melhorada no passado
• Malignidade invasiva prévia (exceto câncer de pele não melanoma), a menos que livre da doença por um período mínimo de 3 anos

• Comorbidade ativa grave definida da seguinte forma:

  • Angina instável nos últimos 6 meses antes do registro
  • Infarto do miocárdio transmural nos últimos 6 meses anteriores ao registro
  • Evidência de infarto do miocárdio recente ou isquemia pelos achados de elevações S-T de ≥ 2 mm usando a análise de um eletrocardiograma realizado até 7 dias antes do registro
  • Insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior da New York Heart Association que requer hospitalização nos 12 meses anteriores ao registro
  • História de acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao registro
  • Arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada
  • Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, história de dissecção aórtica) ou doença vascular periférica clinicamente significativa
  • Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
  • Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea ou história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abscesso intra-abdominal procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao registro, com exceção da craniotomia para ressecção tumoral.
  • História conhecida de tuberculose
  • Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento do registro
  • Exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou outra doença respiratória que exija hospitalização ou impeça a terapia do estudo no momento do registro
  • Insuficiência hepática resultando em icterícia clínica e/ou defeitos de coagulação
  • Síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) com base na definição atual do Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC); observe, no entanto, que o teste de HIV não é necessário para entrar neste protocolo. A necessidade de excluir pacientes com AIDS deste protocolo é necessária porque os tratamentos envolvidos neste protocolo podem ser significativamente imunossupressores e piorar os sintomas de HIV do paciente.
  • Distúrbios ativos do tecido conjuntivo, como lúpus ou esclerodermia, que, na opinião do médico assistente, podem colocar o paciente em alto risco de toxicidade imunológica.
  • História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
  • Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre ou polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como Lúpus Eritematoso Sistémico, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença.
  • É importante observar que pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjögren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas deve ser elegível.
  • Quaisquer outras doenças médicas importantes ou deficiências psiquiátricas que, na opinião do investigador, impedirão a administração ou a conclusão da terapia de protocolo.
  • Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
  • Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
  • Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
  • Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
  • Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica?
  • Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
  • Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
  • Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
  • Recebeu terapia anterior com um agente anti-Morte Programada 1 (PD-1), anti-Morte Programada 1 (PD-L1) ou anti-Morte Programada 1 (PD-L2).
  • Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV ½).
  • Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HbsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).

  • Recebeu uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.

    • Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• O paciente deve ter < 1,0 cm de desvio da linha média no pré-operatório
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal, incluindo pembrolizumabe.
• Pacientes que não podem ser submetidos à ressonância magnética com segurança devido a marca-passo não compatível com ressonância magnética ou outro motivo.
• Os pacientes que têm tumores para os quais a massa realçada por Gd parece estar coberta ≤ 90% usando 2 cateteres e assumindo um diâmetro de 3,0 cm com base no planejamento pré-operatório provavelmente não terão LITT adequado e, portanto, inelegíveis para o estudo.