Interstitielle Laser-Thermotherapie (LITT) kombiniert mit Checkpoint-Inhibitor bei rezidivierendem GBM (RGBM)

Einschlusskriterien:

• Histopathologisch gesicherte Diagnose eines Glioblastoms oder Gliosarkoms vor Registrierung durch Pathologiebericht;
• Der Tumor muss auf das supratentorielle Kompartiment beschränkt sein
• Der in Formaldehyd fixierte, in Paraffin eingebettete Tumorgewebeblock muss verfügbar sein, um nach der Registrierung zur retrospektiven zentralen pathologischen Überprüfung gesendet zu werden).
• Anamnese/körperliche Untersuchung innerhalb von 7 Tagen vor Anmeldung
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung

• Angemessene Organfunktions-Laborwerte

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥100.000/μl
  • Hämoglobin ≥9,0 g/gL oder ≥5,6 mmol/L, ohne kürzliche Transfusion
  • Kreatin ≤ 1,7 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Messung oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60,0 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

• Angemessene hämatologische Funktion basierend auf einem vollständigen Blutbild (CBC) / Differenzial innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung, definiert wie folgt:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 Zellen/mm3;
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3
  • Hgb > 9 g/dL (kann durch Transfusion erreicht werden)

• Ausreichende Nierenfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung, definiert wie folgt:

  • Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) ≤ 30 mg/dl und
  • Serumkreatinin ≤ 1,7 mg/dl

• Angemessene Leberfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung, definiert wie folgt:

  • Gesamtbilirubin (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die für die Studie in Frage kommen, aber vom Eignungskriterium für Gesamtbilirubin ausgenommen sind) ≤ 2,0 mg/dl und
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• Der Patient muss eine Radiochemotherapie mit Strahlentherapie und Temozolomid des Primärtumors gemäß den Behandlungsstandards abgeschlossen haben
• Der behandelnde Arzt erwartet, dass der Patient nicht mehr als die physiologische Ersatzdosis von Steroiden benötigt, die als 4 mg Dexamethason pro Tag oder ein entsprechendes Äquivalent definiert ist.
• Die Patienten dürfen nicht mehr als 3 vorherige Therapien für rezidivierendes hochgradiges Gliom erhalten haben
• Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Der Tumordurchmesser in der Ebene senkrecht zur LITT-Trajektorie muss ≤ 6,0 cm Durchmesser betragen
• Es muss die Erwartung des Chirurgen sein, dass ≥ 90 des Tumors mit LITT bis zur gelben Linie der thermischen Schädigungsschwelle (TdT) behandelt werden können (dh 43 Grad für 2 Minuten).
• Der Tumor muss unifokal und unilateral sein – Zwei verstärkende Knötchen innerhalb derselben hyperintensen FLAIR-Region sind immer noch geeignet; 1-2 sekundär verstärkende oder nicht verstärkende Läsionen können vorhanden sein, solange sie für mehr als oder gleich 3 Monate radiologisch stabil waren.

Ausschlusskriterien:

• Verwendung einer Immuntherapie, wie z. B. einer Impfstofftherapie, eines dendritischen Zellimpfstoffs oder einer intrakavitären oder konvektionsverstärkten Verabreichung einer Therapie in der Vergangenheit
• Frühere invasive Malignität (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs), es sei denn, die Erkrankung war mindestens 3 Jahre lang krankheitsfrei

• Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:

  • Instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate vor der Registrierung
  • Transmuraler Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Registrierung
  • Nachweis eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts oder einer Ischämie durch die Befunde von ST-Hebungen von ≥ 2 mm anhand der Analyse eines EKG, das innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung durchgeführt wurde
  • Grad II oder höher der New York Heart Association mit dekompensierter Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung erfordert
  • Vorgeschichte von Schlaganfall, zerebralem Gefäßunfall (CVA) oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
  • Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, Aortendissektion in der Anamnese) oder klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
  • Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie
  • Schwerwiegende oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch oder Bauchfistel in der Anamnese, Magen-Darm-Perforation, intraabdomineller Abszess, größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung, mit Ausnahme der Kraniotomie für Tumorresektion.
  • Bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose
  • Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung intravenöse Antibiotika erfordert
  • Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder einer anderen Atemwegserkrankung, die zum Zeitpunkt der Registrierung einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder eine Studientherapie ausschließt
  • Leberinsuffizienz, die zu klinischer Gelbsucht und/oder Gerinnungsstörungen führt
  • Erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) basierend auf der aktuellen Definition des Center for Disease Control and Prevention (CDC); Beachten Sie jedoch, dass für die Aufnahme in dieses Protokoll kein HIV-Test erforderlich ist. Die Notwendigkeit, Patienten mit AIDS von diesem Protokoll auszuschließen, ist notwendig, da die in diesem Protokoll enthaltenen Behandlungen erheblich immunsuppressiv sein und die HIV-Symptome des Patienten verschlimmern können.
  • Aktive Bindegewebserkrankungen wie Lupus oder Sklerodermie, die nach Ansicht des behandelnden Arztes den Patienten einem hohen Risiko für immunologische Toxizität aussetzen können.
  • Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
  • Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom oder chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden.
  • Zu beachten ist, dass Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, in Frage kommen. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischer Medikation kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein.
  • Alle anderen schweren medizinischen Erkrankungen oder psychiatrischen Beeinträchtigungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung oder den Abschluss der Protokolltherapie verhindern.
  • Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
  • Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
  • Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
  • Liegt eine aktive Infektion vor, die eine systemische Therapie erfordert?
  • Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
  • Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
  • Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
  • Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-Programmed Death 1 (PD-1), Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) oder Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L2)-Mittel erhalten.
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV ½ Antikörper).
  • Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HbsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

  • Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten.

    • Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Der Patient muss präoperativ eine Mittellinienverschiebung von < 1,0 cm aufweisen
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper, einschließlich Pembrolizumab.
• Patienten, die sich aufgrund eines nicht MRT-kompatiblen Schrittmachers oder aus anderen Gründen nicht sicher einer MRT unterziehen können.
• Patienten mit Tumoren, bei denen die Gd-anreichernde Raumforderung bei Verwendung von 2 Kathetern und unter Annahme eines Durchmessers von 3,0 cm basierend auf der präoperativen Planung zu ≤ 90 % abgedeckt zu sein scheint, haben wahrscheinlich keine ausreichende LITT und sind daher nicht für die Studie geeignet.