Interstitiële laserthermotherapie (LITT) gecombineerd met Checkpoint-remmer voor terugkerende GBM (RGBM)

Inclusiecriteria:

• Histopathologisch bewezen diagnose van glioblastoom of gliosarcoom voorafgaand aan registratie door pathologierapport;
• De tumor moet beperkt blijven tot het supratentoriale compartiment
• Het Formaldehyde Fixed-Paraffin Embedded tumorweefselblok moet na registratie beschikbaar zijn om te worden verzonden voor retrospectief centraal pathologisch onderzoek.
• Anamnese/lichamelijk onderzoek binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Prestatiestatus Karnofsky ≥ 60 binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie

• Adequate laboratoriumwaarden voor orgaanfuncties

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥9,0 g/gL of ≥5,6 mmol/L, zonder recente transfusie
  • Creatine ≤ 1,7 x bovengrens van normaal (ULN) of gemeten of berekende creatinineklaring ≥ 60,0 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN of direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
  • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
  • International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

• Adequate hematologische functie op basis van volledig bloedbeeld (CBC)/differentieel binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie, gedefinieerd als volgt:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500 cellen/mm3;
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm3
  • Hgb > 9 g/dL (kan worden bereikt met transfusie)

• Adequate nierfunctie binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie als volgt gedefinieerd:

  • Bloedureumstikstof (BUN) ≤ 30 mg/dl en
  • Serumcreatinine ≤ 1,7 mg/dl

• Adequate leverfunctie binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie als volgt gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die in aanmerking komen voor de studie maar zijn vrijgesteld van het criterium voor totale bilirubine) ≤ 2,0 mg/dl en
  • Alanine Aminotransferase (ALT) en Aspartaat Amino Transferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
• De patiënt moet chemoradiatie met radiotherapie en temozolomide van de primaire tumor hebben voltooid volgens de zorgstandaarden
• De behandelend arts verwacht dat de patiënt niet meer dan een fysiologische vervangingsdosis steroïden nodig zal hebben, gedefinieerd als 4 mg dexamethason per dag of het equivalent daarvan.
• Patiënten mogen niet meer dan 3 eerdere behandelingen voor recidiverend hooggradig glioom hebben gekregen
• Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
• Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.
• De tumordiameter in het vlak loodrecht op het LITT-traject moet ≤ 6,0 cm in diameter zijn
• Het moet de verwachting van de chirurg zijn dat ≥ 90 van de tumor kan worden behandeld met LITT tot aan de gele thermische schadedrempel (TdT)-lijn (dwz 43 graden gedurende 2 min)
• Tumor moet unifocaal en unilateraal zijn - Twee versterkende knobbeltjes binnen hetzelfde hyperintense FLAIR-gebied komen nog steeds in aanmerking; 1-2 secundaire aankleurende of niet-aankleurende laesies kunnen aanwezig zijn zolang ze langer dan of gelijk aan 3 maanden radiologisch stabiel zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Gebruik in het verleden van een immunotherapie zoals een vaccintherapie, dendritische celvaccin of intracavitaire of convectieversterkte therapie
• Eerdere invasieve maligniteit (behalve niet-melanomateuze huidkanker), tenzij ziektevrij gedurende minimaal 3 jaar

• Ernstige, actieve comorbiditeit als volgt gedefinieerd:

  • Onstabiele angina pectoris in de laatste 6 maanden voorafgaand aan registratie
  • Transmuraal myocardinfarct in de laatste 6 maanden voorafgaand aan registratie
  • Bewijs van recent myocardinfarct of ischemie door de bevindingen van ST-verhogingen van ≥ 2 mm met behulp van de analyse van een ECG uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie
  • New York Heart Association graad II of hoger congestief hartfalen waarvoor ziekenhuisopname binnen 12 maanden voorafgaand aan registratie vereist is
  • Voorgeschiedenis van beroerte, cerebraal vasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
  • Ernstige en onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen
  • Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, voorgeschiedenis van aortadissectie) of klinisch significante perifere vasculaire ziekte
  • Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie
  • Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk of voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, intra-abdominaal abces, grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie, met uitzondering van de craniotomie voor tumorresectie.
  • Bekende geschiedenis van tuberculose
  • Acute bacteriële of schimmelinfectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn op het moment van registratie
  • Exacerbatie van chronische obstructieve longziekte of andere luchtwegaandoening die ziekenhuisopname vereist of studietherapie uitsluit op het moment van registratie
  • Leverinsufficiëntie resulterend in klinische geelzucht en/of stollingsdefecten
  • Verworven immuundeficiëntiesyndroom (AIDS) op basis van de huidige definitie van het Center for Disease Control and Prevention (CDC); houd er echter rekening mee dat HIV-testen niet vereist zijn om deel te nemen aan dit protocol. De noodzaak om patiënten met aids van dit protocol uit te sluiten is noodzakelijk omdat de behandelingen die bij dit protocol betrokken zijn, significant immunosuppressief kunnen zijn en de hiv-symptomen van de patiënt kunnen verergeren.
  • Actieve bindweefselaandoeningen, zoals lupus of sclerodermie, waardoor de patiënt naar het oordeel van de behandelend arts een hoog risico op immunologische toxiciteit kan lopen.
  • Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, tekenen van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
  • Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling, waaronder systemische corticosteroïden, nodig hebben, moeten worden uitgesloten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barré of chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte.
  • Van belang is dat patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, in aanmerking komen. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen.
  • Alle andere ernstige medische aandoeningen of psychiatrische stoornissen die naar de mening van de onderzoeker de toediening of voltooiing van protocoltherapie verhinderen.
  • Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
  • Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
  • Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
  • Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
  • Heeft een actieve infectie systemische therapie nodig?
  • Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
  • Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
  • Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
  • Is eerder behandeld met een middel tegen geprogrammeerde dood 1 (PD-1), anti-geprogrammeerd dood-ligand 1 (PD-L1) of anti-geprogrammeerd dood-ligand 1 (PD-L2).
  • Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv ½ antilichamen).
  • Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HbsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).

  • Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend verzwakt vaccin gekregen.

    • Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; Intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• De patiënt moet preoperatief < 1,0 cm middellijnverschuiving hebben
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam, waaronder pembrolizumab.
• Patiënten die MRI niet veilig kunnen ondergaan vanwege een niet-MRI-compatibele pacemaker of om een ​​andere reden.
• Patiënten met tumoren waarvan de Gd-verhogende massa ≤ 90% lijkt te zijn bedekt met 2 katheters en uitgaande van een diameter van 3,0 cm op basis van preoperatieve planning, hebben waarschijnlijk geen adequate LITT en komen daarom niet in aanmerking voor het onderzoek.