Исследование эффективности и безопасности мидостаурина у пациентов с недавно диагностированным ОМЛ с мутацией FLT3
Фаза II, рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности перорального приема мидостаурина два раза в день в сочетании с индукцией даунорубицином/цитарабином, консолидацией высоких доз цитарабина и продолжением монотерапии мидостаурином в Недавно диагностированные пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией FLT3.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это была фаза II, многоцентровое исследование, состоящее из двух частей; Часть 1: открытая метка, часть оценки безопасности только в Японии (минимум три оцениваемых субъекта) и часть 2: двойная слепая рандомизированная плацебо-контролируемая часть (60 субъектов). Часть 1 в Японии и часть 2 за пределами Японии была инициирована одновременно. Часть 1 была проведена для оценки безопасности и переносимости мидаостаурина в сочетании с индукцией даунорубицина/цитарабина и консолидацией цитарабина высокой дозы у японских субъектов и была предварительно рассмотрена до того, как разрешил участие Японии в части 2. Данные из части 1 были рассмотрены Независимый комитет по безопасности (ISC), назначенный спонсором. ISC рассмотрел все доступные данные о безопасности у субъектов из Японии до времени даты отсечения данных по безопасности (6-SEP-2018). Встреча с ISC была проведена 25 сентября 2018 года: на основе оценки безопасности у трех оцениваемых субъектов члены ISC рекомендовали начать часть 2 в Японии.
Часть 2 исследования включала фазу скрининга, фаза лечения, состоящую из 18 циклов лечения мидаостаурина/плацебо в сочетании с химиотерапией (данорубицин и цитарабин) во время индукции и консолидации и отдельно во время продолжения и 30 дней безопасности. лечение (даунорубицин или цитарабин или мидостаурин/плацебо); и последующее этап для дальнейшего ремиссии и продолжения выживания (до 36 месяцев после первого дня из первого дня). Субъекты, которые предоставили письменное информированное согласие, были проверены на право на участие в течение периода до 7 дней непосредственно перед началом химиотерапии (день 1). Субъект был рандомизирован на 8 -й день, чтобы получить либо мидаостаурин, либо плацебо, только если статус FLT3 был мутирован. Фаза лечения включала индукцию, консолидацию и продолжение терапии.
Индукционная терапия. Все экранированные субъекты начали индукционную терапию с химиотерапией с 1 по 7 до 7 -го дня, в то время как статус мутации FLT3 определялся. Субъекты, которые достигли CR, уже с индукционным циклом 1, пошли непосредственно к консолидационной терапии без второго цикла индукционной терапии. Субъекты, которые не достигли CR с одним циклом индукции, получили второй индукционный цикл с тем же лечением, что и в цикле 1. Субъекты, которые не достигли CR после индукции 2, прекратили лечение исследования и следили за последующим наблюдением и последующим выживанием.
Консолидационная терапия: субъекты, которые достигли CR после 1 или 2 циклов индукции, получали консолидационную терапию с 3 циклами высоких доз цитарабин для режима исследования лейкоза взрослых (JALSG) и 4 цикла цитарабина с высокой дозой, как терпимы для рандомизированного Испытание на AML в субъектах FLT3+ <60 лет (ратификация) режима. Субъекты получали мидостаурин/плацебо, перорально два раза в день, в дни с 8 по 21 год каждого цикла. Каждый цикл консолидации начинался в течение двух недель после гематопоэтического восстановления (ANC ≥ 1,0 x 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л), но не более чем через четыре недели с начала предыдущего цикла.
Продолжающаяся терапия: после гематопоэтического восстановления (ANC ≥ 1,0 x 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л) после окончательного цикла консолидации, но не раньше, чем через 14 дней после последней дозы мидостаурина/плацебо во время последнего цикла консолидации, Субъекты, которые поддерживали CR, получали до 12 циклов (28 дней/цикл) непрерывной терапии с мидаостаурином или плацебо два раза в день. Безопасность оценивалась на этой фазе лечения для каждого субъекта до 30 дней после окончания лечения (EOT) и включала обычный мониторинг безопасности.
Последующие фазы включали последующее наблюдение после лечения и последующее наблюдение за выживанием. Во время последующего наблюдения все субъекты продолжали оцениваться на предмет рецидива, то есть каждые 2 месяца в течение 1 и 2 лет, каждые 3 месяца на 3 и 4 года, а затем ежегодно и на момент рецидива до рецидива, отмену согласия, смерть , потеря для наблюдения или окончание исследования, в зависимости от того, что было ранее после окончания учебного лечения по любой причине, кроме постоянной ОМЛ. Субъекты, которые прекратили учебное лечение из-за постоянного ОМЛ или рецидива и фаза последующего лечения после рецидива, вступили в период наблюдения за выживанием, в течение которого выживаемость регистрировалась каждые 3 месяца. Информация о выживании была получена с помощью клинических визитов или телефонных звонков или других средств до смерти, отказа от согласия, потерянного в последующем наблюдении или окончании обучения, в зависимости от того, что было раньше.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Hanoi, Вьетнам, 100000
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Pokfulam, Гонконг
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Seoul, Корея, Республика, 06351
- Novartis Investigative Site
-
Seoul, Корея, Республика, 03722
- Novartis Investigative Site
-
-
Seocho Gu
-
Seoul, Seocho Gu, Корея, Республика, 06591
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Moscow, Российская Федерация, 125284
- Novartis Investigative Site
-
Moscow, Российская Федерация, 123182
- Novartis Investigative Site
-
Saint Petersburg, Российская Федерация, 197341
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Kaohsiung, Тайвань, 83301
- Novartis Investigative Site
-
Taipei, Тайвань, 10002
- Novartis Investigative Site
-
Taoyuan, Тайвань, 33305
- Novartis Investigative Site
-
-
Chiayi Hsien
-
Putzu City, Chiayi Hsien, Тайвань, 61363
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Aomori, Япония, 030 8553
- Novartis Investigative Site
-
Fukuoka, Япония, 810-8563
- Novartis Investigative Site
-
Kochi, Япония, 781 8555
- Novartis Investigative Site
-
Kyoto, Япония, 606 8507
- Novartis Investigative Site
-
Osaka, Япония, 534-0021
- Novartis Investigative Site
-
Yamagata, Япония, 990 9585
- Novartis Investigative Site
-
-
Aichi
-
Nagoya, Aichi, Япония, 466-8650
- Novartis Investigative Site
-
Toyoake city, Aichi, Япония, 470 1192
- Novartis Investigative Site
-
-
Chiba
-
Kashiwa, Chiba, Япония, 277 8577
- Novartis Investigative Site
-
-
Fukuoka
-
Fukuoka city, Fukuoka, Япония, 812-8582
- Novartis Investigative Site
-
-
Fukushima
-
Fukushima city, Fukushima, Япония, 960 1295
- Novartis Investigative Site
-
-
Hokkaido
-
Sapporo, Hokkaido, Япония, 064 0804
- Novartis Investigative Site
-
-
Kanagawa
-
Isehara, Kanagawa, Япония, 259-1193
- Novartis Investigative Site
-
-
Nagasaki
-
Nagasaki-city, Nagasaki, Япония, 852-8501
- Novartis Investigative Site
-
-
Okayama
-
Okayama city, Okayama, Япония, 701-1192
- Novartis Investigative Site
-
-
Osaka
-
Osaka Sayama, Osaka, Япония, 589 8511
- Novartis Investigative Site
-
Osaka-city, Osaka, Япония, 543-8555
- Novartis Investigative Site
-
-
Shizuoka
-
Hamamatsu, Shizuoka, Япония, 432-8580
- Novartis Investigative Site
-
-
Tochigi
-
Shimotsuke, Tochigi, Япония, 329-0498
- Novartis Investigative Site
-
-
Tokyo
-
Bunkyo ku, Tokyo, Япония, 113-8677
- Novartis Investigative Site
-
Bunkyo-ku, Tokyo, Япония, 113-8603
- Novartis Investigative Site
-
Shinagawa ku, Tokyo, Япония, 141 8625
- Novartis Investigative Site
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Диагноз ОМЛ (≥ 20% бластов в костном мозге по классификации ВОЗ 2016 г.). Пациенты с APL (острый промиелоцитарный лейкоз) с PML-RARA не подходят.
- Документально подтвержденное наличие мутации, активирующей ITD и/или TKD, в гене FLT3, что определяется анализом в лаборатории, назначенной Novartis. Исключение составляют пациенты, включенные в часть 1 в Японии, которых можно лечить мидостаурином независимо от ОМЛ FLT3. генотип.
Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям, указывающим на адекватную функцию органов во время скринингового визита:
- Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
- Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев изолированного синдрома Жильбера.
- Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 3,0 x ВГН
- Аланиновая трансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН
- Пригодность для интенсивной химиотерапии по мнению исследователя
Критерий исключения:
- Неврологические симптомы, указывающие на лейкемию ЦНС, если лейкемия ЦНС не была исключена с помощью люмбальной пункции. Пациенты с ликвором, положительным на бласты ОМЛ, не подходят.
- Развившийся ОМЛ, связанный с терапией, после предшествующей лучевой терапии (ЛТ) или химиотерапии по поводу другого рака или заболевания.
- Известная гиперчувствительность к мидостаурину, цитарабину или даунорубицину или к любому из вспомогательных веществ мидостаурина/плацебо, цитарабина или даунорубицина
- Аномальная рентгенограмма грудной клетки, за исключением случаев, когда аномалия представляет собой неактивную или клинически значимую находку, такую как рубцевание (подходят субъекты с контролируемой неактивной легочной инфекцией)
- Известные нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию мидостаурина.
- Сердечная или сердечная аномалия реполяризации
- Беременные или кормящие (кормящие) женщины
- Женщины детородного возраста, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата и в течение 4 месяцев после прекращения приема препарата Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Мидостаурин
Пациенты принимали исследовательский препарат на 8-21 день во время фазы индукции и консолидации; затем в дни 1-28 для 12 циклов в фазе продолжения (после консолидации).
|
Мидостаурин 50 мг [две капсулы 25 мг] вводили два раза в день во рту в день 8-21 во время фазы индукции и консолидации; затем в дни 1-28 для 12 циклов в фазе продолжения (после консолидации).
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Пациенты взяли плацебо на 8-21 день во время фазы индукции и консолидации; затем в дни 1-28 для 12 циклов в фазе продолжения (после консолидации).
|
Плацебо, две капсулы, вводили два раза в день в рот в дни 8-21 во время фазы индукции и консолидации; затем в дни 1-28 для 12 циклов в фазе продолжения (после консолидации).
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент мероприятий по безопасности (часть 1, только Япония)
Временное ограничение: до 21 -х первого цикла консолидации; цикл = 28 дней
|
Процент событий безопасности, определяемый как смерть или серьезные неблагоприятное событие, что приводит к прекращению лечения, которое происходит на 21 -й день первого цикла консолидации.
Это было определено Независимым комитетом по безопасности (ISC) определенно или, вероятно, связано с мидаостаурином.
Процент был рассчитан на основе процента субъектов с событием безопасности из 3 оцениваемых субъектов в части 1.
|
до 21 -х первого цикла консолидации; цикл = 28 дней
|
|
Выживание без событий (EFS) (часть 2 - рандомизированная, контролируемая)
Временное ограничение: до 3 лет после начала лечения последнего пациента
|
Выживание без событий определяется как время с даты рандомизации до тех пор, пока не наблюдается событие EFS. Событие EFS определяется как неспособность получить полную ремиссию (CR) в индукции 2, рецидив после CR или смерть из -за любой причины, в зависимости от того, что произойдет вначале. Цель состояла в том, чтобы оценить эффективность, основанную на EFS MidoStaurin и плацебо в комбинации с индукцией данорубицина/цитарабина, с высокой дозой консолидацией цитарабина и с постоянной терапией одноразового агента у вновь диагностированных пациентов с FLT3-мутированным AML. |
до 3 лет после начала лечения последнего пациента
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: до 3 лет после того, как последний пациент начал лечение
|
Общая выживаемость определяется как время от даты рандомизации до даты смерти по любой причине.
|
до 3 лет после того, как последний пациент начал лечение
|
|
Процент участников с полной ремиссией (CR)
Временное ограничение: до 3 лет после начала лечения последнего пациента
|
Полная ремиссия определяется как процент участников с CR в соответствии с критериями Челсона, в различные моменты времени
|
до 3 лет после начала лечения последнего пациента
|
|
Процент участников с совокупной частотой рецидива (CIR)
Временное ограничение: до 3 лет после начала лечения последнего пациента
|
CIR (только для пациентов, которые достигли CR после начала лечения исследования), измеряется с даты первого CR до рецидива или смерти из -за AML, в зависимости от того, что произойдет
|
до 3 лет после начала лечения последнего пациента
|
|
Фармакинетика (PK) для MidoStaurin: Auclast & Auc0-T
Временное ограничение: Индукционная фаза: предварительная доза и 1, 3, 6 и 12 часов после дозы в цикле 1 день 8
|
Оценить параметры Auclast & Auc0-T PK для мидастаурина.
Auclast: AUC от времени нулевого времени до последнего измеримого времени отбора проб концентрации (TLAST) (масса x время x объема-1) AUC0-T: площадь под кривой (AUC) от нуля до измеримого времени отбора проб концентрации (T) (Масса X время x Том-1).
|
Индукционная фаза: предварительная доза и 1, 3, 6 и 12 часов после дозы в цикле 1 день 8
|
|
Фармакинетика (PK) для MidoStaurin: Cmax
Временное ограничение: Индукционная фаза: предварительная доза и 1, 3, 6 и 12 часов после дозы в цикле 1 день 8
|
Оценить параметр CMAX для мидастаурина.
CMAX: максимальная (пиковая) наблюдаемая концентрация лекарственного средства в плазме после первого введения дозы мидаостаурина (масса X объем-1).
|
Индукционная фаза: предварительная доза и 1, 3, 6 и 12 часов после дозы в цикле 1 день 8
|
|
Метаболит CGP52421: PK Параметры Auclast, Auc0-T
Временное ограничение: Индукционная фаза: цикл 1 день 8
|
Оценить фармакокинетику основного метаболита мидаоставрина CGP52421.
Auclast: AUC от времени нулевого времени до последнего измеримого времени отбора проб концентрации (TLAST) (масса x время x объема-1) AUC0-T: площадь под кривой (AUC) от нуля до измеримого времени отбора проб концентрации (T) (Масса X время x Том-1).
|
Индукционная фаза: цикл 1 день 8
|
|
Метаболит CGP52421: Параметр PK CMAX
Временное ограничение: Индукционная фаза: цикл 1 день 8
|
Оценить фармакокинетику основного метаболита мидаоставрина CGP52421: CMAX.
CMAX: максимальная (пиковая) наблюдаемая концентрация лекарственного средства в плазме после первого введения дозы мидаостаурина (масса X объем-1).
|
Индукционная фаза: цикл 1 день 8
|
|
Метаболит CGP62221: PK Параметры: Auclast, Auc0-T
Временное ограничение: Индукционная фаза: цикл 1 день 8
|
Оценить фармакокинетику основного метаболита мидаоставрина CGP62221 PK Параметры Auclast, AUC0-T
|
Индукционная фаза: цикл 1 день 8
|
|
Метаболит CGP62221: PK Параметр: CMAX
Временное ограничение: Индукционная фаза: цикл 1 день 8
|
Оценить фармакокинетику основного метаболита мидаоставрина CGP622221 PK Параметр CMAX. CMAX: максимальная (пиковая) наблюдаемая концентрация лекарственного средства в плазме после первого введения дозы мидаостаурина (масса X объем-1). |
Индукционная фаза: цикл 1 день 8
|
|
Изменения с базового уровня в качеством жизни (QOL) в соответствии с Европейской организацией исследований и лечения рака (EORTC) QLQ-C30
Временное ограничение: EOI: до 1,84 месяца (после 2 циклов); EOCons: до 5,52 месяца (после 4 циклов); Eocont: до 16,56 месяцев (после 12 циклов); EOT: максимум до 16,56 месяца, в зависимости от продолжительности лечения; каждый цикл = 28 дней
|
EORTC QLQ-C30-это анкету из 30 пунктов с множественными масштабами и мерами с одним элементом, включая пять функциональных масштабов (физическая, роль, эмоциональная, когнитивная и социальная), три шкалы симптомов (усталость, тошнота/рвота и боль), шесть отдельных элементов (одышка, бессонница, потеря аппетита, запор, диарея и финансовое воздействие) и глобальная шкала здоровья/качество жизни.
Оценки варьируются от 0 до 100, причем более высокие оценки указывают на более высокие уровни отклика.
Высокие показатели функциональных масштабов обозначают здоровое функционирование, высокие показатели глобального качества жизни указывают на высокий уровень качества жизни, а высокие показатели симптомов отражают высокие уровни симптомов.
Оценка следует по Руководству по оценке EORTC, сообщаемое абсолютным изменением по сравнению с базовым уровнем.
Eoi = конец индукции; Eocons = конец консолидации; EoCont = конец продолжения; EOT = конец лечения.
|
EOI: до 1,84 месяца (после 2 циклов); EOCons: до 5,52 месяца (после 4 циклов); Eocont: до 16,56 месяцев (после 12 циклов); EOT: максимум до 16,56 месяца, в зависимости от продолжительности лечения; каждый цикл = 28 дней
|
|
Качество жизни (QOL) для пациента Глобальное впечатление от изменений (PGIC)
Временное ограничение: EOI: до 1,84 месяца (после 2 циклов); EOCons: до 5,52 месяца (после 4 циклов); Eocont: до 16,56 месяцев (после 12 циклов); EOT: максимум до 16,56 месяца, в зависимости от продолжительности лечения; каждый цикл = 28 дней
|
PGIC-это единственный самооценка, который спрашивает об изменении статуса общего удовлетворенности субъекта лекарством с момента начала автономного исследования.
Конкретная формулировка PGIC - «Указания: обведите одно число, которое лучше всего описывает, как ваше общее удовлетворение вашим лекарством изменилось с момента начала исследования»: «Очень улучшен» = 1; "Значительно улучшен" = 2; "Минимально улучшен" = 3; «Нет изменений» = 4; "Минимально хуже" = 5; "Намного хуже" = 6; "Очень хуже" = 7.
Вопросы PGI-C широко использовались для оценки перспективы улучшения клинических испытаний и показали клиническую достоверность в различных показаниях, включая депрессию, недержание мочи и астму взрослых и показатель PGIC определяли частоты и проценты по запланированному времени.
Eoi = конец индукции; Eocons = конец консолидации; EoCont = конец продолжения; EOT = конец лечения.
|
EOI: до 1,84 месяца (после 2 циклов); EOCons: до 5,52 месяца (после 4 циклов); Eocont: до 16,56 месяцев (после 12 циклов); EOT: максимум до 16,56 месяца, в зависимости от продолжительности лечения; каждый цикл = 28 дней
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- CPKC412A2220
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Novartis обязуется делиться с квалифицированными внешними исследователями доступом к данным на уровне пациентов и подтверждающими клиническими документами соответствующих исследований. Эти запросы рассматриваются и утверждаются независимой экспертной группой на основе научной ценности. Все предоставленные данные обезличены для соблюдения конфиденциальности пациентов, участвовавших в исследовании, в соответствии с применимыми законами и правилами.
Доступность данных испытаний соответствует критериям и процессу, описанным на сайте www.clinicalstudydatarequest.com.
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .