Um estudo da eficácia e segurança da midostaurina em pacientes recém-diagnosticados com LMA com mutação FLT3
Um estudo de fase II, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo para avaliar a eficácia e a segurança de Midostaurina oral duas vezes ao dia em combinação com indução de daunorrubicina/citarabina, consolidação de altas doses de citarabina e terapia de continuação de agente único de midostaurina em Pacientes recém-diagnosticados com leucemia mielóide aguda (LMA) com mutação no FLT3.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este foi um estudo multicêntrico de fase II, composto por duas partes; Parte 1: Um rótulo aberto, apenas parte da avaliação de segurança no Japão (mínimo de três assuntos avaliáveis) e parte 2: uma parte dupla, randomizada e controlada por placebo (60 indivíduos). A parte 1 do Japão e a parte 2 fora do Japão foi iniciada simultaneamente. A Parte 1 foi realizada para avaliar a segurança e a tolerabilidade da midostaurina em combinação com a indução da daunorrubicina/citarabina e consolidação de citarabina em altas doses em assuntos japoneses e foi um pré-requisito antes de permitir a participação do Japão na Parte 2. Os dados da Parte 1 foram revisados por Um comitê de segurança independente (ISC) designado pelo patrocinador. O ISC revisou todos os dados de segurança disponíveis em indivíduos do Japão até o momento da data de corte de dados de revisão de segurança (6-Sep-2018). Uma reunião com o ISC foi realizada em 25 de setembro de 2018: com base na avaliação de segurança em três assuntos avaliados, os membros do ISC recomendaram iniciar a Parte 2 no Japão.
A parte 2 do estudo incluiu a fase de triagem, a fase de tratamento composta por até 18 ciclos de tratamento com midostaurina/placebo em combinação com quimioterapia (daunorrubicina e citarabina) durante a indução e consolidação e sozinha durante a continuação e 30 dias de acompanhamento de segurança da última dose de estudo tratamento (daunorrubicina ou citarabina ou midostaurina/placebo); e Fase de acompanhamento para remissão contínua e acompanhamento da sobrevivência (até 36 meses após o primeiro dia do último assunto). Os indivíduos que forneceram consentimento informado por escrito foram examinados quanto à elegibilidade durante o período de até 7 dias imediatamente antes do início da quimioterapia (dia 1). O sujeito foi randomizado no dia 8 para receber o Midostaurin ou o placebo apenas se o status FLT3 foi mutado. A fase de tratamento incluiu terapias de indução, consolidação e continuação.
Terapia de indução: Todos os indivíduos rastreados iniciaram a terapia de indução com quimioterapia do dia 1 ao dia 7, enquanto o status da mutação FLT3 estava sendo determinado. Os indivíduos que alcançaram RC já com o ciclo de indução 1 foram diretamente para a terapia de consolidação sem um segundo ciclo de terapia de indução. Os indivíduos que não alcançaram RC com um ciclo de indução receberam um segundo ciclo de indução com o mesmo tratamento que no ciclo 1. Os indivíduos que não alcançaram RC após a indução 2 interromperam o tratamento do estudo e foram seguidos no acompanhamento de segurança e acompanhamento da sobrevivência.
Terapia de consolidação: os indivíduos que alcançaram um CR após 1 ou 2 ciclos de indução receberam terapia de consolidação com 3 ciclos de citarabina em altas doses para o regime do Grupo de Estudo para Leucemia para Adultos do Japão (JALSG) e 4 ciclos de citarabina em altas doses, conforme tolerado para a randomização aleatória para o randomizado Trial da LBC no regime FLT3+ <60 anos (ratificar). Os indivíduos receberam Midostaurin/Placebo, duas vezes por dia, nos dias 8 a 21 de cada ciclo. Cada ciclo de consolidação começou dentro de duas semanas após a recuperação hematopoiética (ANC ≥ 1,0 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L), mas assim que quatro semanas desde o início do ciclo anterior.
Terapia de continuação: após a recuperação hematopoiética (ANC ≥ 1,0 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/l) após o ciclo final de consolidação, mas assim que 14 dias após a última dose de midostauro/placebo durante o último ciclo de consolidação, Os indivíduos que mantiveram um CR receberam até 12 ciclos (28 dias/ciclo) de terapia contínua com midostaurina ou placebo duas vezes por dia. A segurança foi avaliada nesta fase de tratamento para cada sujeito até 30 dias após o final do tratamento (EOT) e incluiu o monitoramento de segurança de rotina.
As fases de acompanhamento incluíram acompanhamento pós-tratamento e acompanhamento de sobrevivência. Durante o acompanhamento pós-tratamento, todos os indivíduos continuaram sendo avaliados quanto a recaída, ou seja, a cada 2 meses durante os anos 1 e 2, a cada 3 meses nos anos 3 e 4 e depois anualmente e no momento da recaída até a recaída, a retirada do consentimento, a morte , Perda para acompanhar, ou fim de estudo, o que ocorreu anteriormente após o fim do tratamento do estudo por qualquer motivo que não seja a LBC persistente. Os indivíduos que interromperam o tratamento do estudo devido a LMA ou recaída persistente e a fase de acompanhamento pós-tratamento devido à recaída entrou em um período de acompanhamento de sobrevivência durante o qual a sobrevida foi registrada a cada 3 meses. As informações de sobrevivência foram obtidas por visitas clínicas ou telefonemas ou outros meios até a morte, retirada do consentimento, perdido para acompanhamento ou fim de estudo, o que ocorreu anteriormente.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Moscow, Federação Russa, 125284
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Federação Russa, 123182
- Novartis Investigative Site
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Saint Petersburg, Federação Russa, 197341
- Novartis Investigative Site
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Pokfulam, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
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Aomori, Japão, 030 8553
- Novartis Investigative Site
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Fukuoka, Japão, 810-8563
- Novartis Investigative Site
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Kochi, Japão, 781 8555
- Novartis Investigative Site
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Kyoto, Japão, 606 8507
- Novartis Investigative Site
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Osaka, Japão, 534-0021
- Novartis Investigative Site
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Yamagata, Japão, 990 9585
- Novartis Investigative Site
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Aichi
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Nagoya, Aichi, Japão, 466-8650
- Novartis Investigative Site
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Toyoake city, Aichi, Japão, 470 1192
- Novartis Investigative Site
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Chiba
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Kashiwa, Chiba, Japão, 277 8577
- Novartis Investigative Site
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Fukuoka
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Fukuoka city, Fukuoka, Japão, 812-8582
- Novartis Investigative Site
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Fukushima
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Fukushima city, Fukushima, Japão, 960 1295
- Novartis Investigative Site
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Hokkaido
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Sapporo, Hokkaido, Japão, 064 0804
- Novartis Investigative Site
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Kanagawa
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Isehara, Kanagawa, Japão, 259-1193
- Novartis Investigative Site
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Nagasaki
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Nagasaki-city, Nagasaki, Japão, 852-8501
- Novartis Investigative Site
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Okayama
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Okayama city, Okayama, Japão, 701-1192
- Novartis Investigative Site
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Osaka
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Osaka Sayama, Osaka, Japão, 589 8511
- Novartis Investigative Site
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Osaka-city, Osaka, Japão, 543-8555
- Novartis Investigative Site
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Shizuoka
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Hamamatsu, Shizuoka, Japão, 432-8580
- Novartis Investigative Site
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Tochigi
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Shimotsuke, Tochigi, Japão, 329-0498
- Novartis Investigative Site
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Tokyo
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Bunkyo ku, Tokyo, Japão, 113-8677
- Novartis Investigative Site
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Bunkyo-ku, Tokyo, Japão, 113-8603
- Novartis Investigative Site
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Shinagawa ku, Tokyo, Japão, 141 8625
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Republica da Coréia, 06351
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Republica da Coréia, 03722
- Novartis Investigative Site
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Seocho Gu
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Seoul, Seocho Gu, Republica da Coréia, 06591
- Novartis Investigative Site
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Kaohsiung, Taiwan, 83301
- Novartis Investigative Site
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Taipei, Taiwan, 10002
- Novartis Investigative Site
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Taoyuan, Taiwan, 33305
- Novartis Investigative Site
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Chiayi Hsien
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Putzu City, Chiayi Hsien, Taiwan, 61363
- Novartis Investigative Site
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Hanoi, Vietnã, 100000
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de LMA (≥ 20% de blastos na medula óssea com base na classificação da OMS de 2016). Pacientes com APL (leucemia promielocítica aguda) com PML-RARA não são elegíveis
- Presença documentada de uma mutação ativadora de ITD e/ou TKD no gene FLT3, conforme determinado por análise em um laboratório designado pela Novartis genótipo.
Os pacientes devem atender aos seguintes critérios de valor laboratorial que indicam função orgânica adequada na visita de triagem:
- Depuração estimada de creatinina ≥ 30 ml/min
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, exceto no cenário de síndrome de Gilbert isolada
- Aspartato transaminase (AST) ≤ 3,0 x LSN
- Alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN
- Adequação para quimioterapia intensiva no julgamento do investigador
Critério de exclusão:
- Sintomas neurológicos sugestivos de leucemia do SNC, a menos que a leucemia do SNC tenha sido excluída por punção lombar. Pacientes com LCR positivo para blastos de LMA não são elegíveis
- LMA relacionada à terapia desenvolvida após radioterapia (RT) ou quimioterapia prévia para outro câncer ou distúrbio
- Hipersensibilidade conhecida à midostaurina, citarabina ou daunorrubicina ou a qualquer um dos excipientes de midostaurina/placebo, citarabina ou daunorrubicina
- Radiografia de tórax anormal, a menos que a anormalidade represente um achado não ativo ou não clinicamente significativo, como cicatrização (indivíduos com infecção pulmonar não ativa controlada são elegíveis)
- Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de midostaurina
- Anormalidade da repolarização cardíaca ou cardíaca
- Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)
- Mulheres com potencial para engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 4 meses após a interrupção da medicação. Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Midostaurina
Os pacientes tomaram o medicamento do estudo no dia 8-21 durante a fase de indução e consolidação; Em seguida, nos dias 1-28 para 12 ciclos na fase de continuação (pós-consolidação).
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O midostaurina 50 mg [duas cápsulas de 25 mg] foram administradas duas vezes por dia por via oral no dia 8-21 durante a fase de indução e consolidação; Em seguida, nos dias 1-28 para 12 ciclos na fase de continuação (pós-consolidação).
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Os pacientes tomaram placebo no dia 8-21 durante a fase de indução e consolidação; Em seguida, nos dias 1-28 para 12 ciclos na fase de continuação (pós-consolidação).
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O placebo, duas cápsulas, foi administrado duas vezes por dia a boca no dia 8-21 durante a fase de indução e consolidação; Em seguida, nos dias 1-28 para 12 ciclos na fase de continuação (pós-consolidação).
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de eventos de segurança (apenas Parte 1, Japão)
Prazo: até o dia 21 do primeiro ciclo de consolidação; ciclo = 28 dias
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Porcentagem de eventos de segurança, definidos como morte ou eventos adversos graves, levando à descontinuação do tratamento que ocorre no dia 21 ou antes do dia 21 do primeiro ciclo de consolidação.
Isso foi determinado pelo Comitê de Segurança Independente (ISC) como definitivamente ou provavelmente relacionado à midostaurina.
A porcentagem foi calculada com base na porcentagem de indivíduos com evento de segurança dos 3 indivíduos avaliados na Parte 1.
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até o dia 21 do primeiro ciclo de consolidação; ciclo = 28 dias
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Sobrevivência livre de eventos (EFS) (Parte 2 - randomizada, controlada)
Prazo: Até 3 anos após o último paciente iniciar o tratamento
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A sobrevivência livre de eventos é definida como o horário a partir da data da randomização até que um evento EFS seja observado. Um evento EFS é definido como uma falha na obtenção de uma remissão completa (CR) dentro de uma indução 2, recaída após Cr ou morte devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro. O objetivo era avaliar a eficácia com base em EFs de midostaurina versus placebo em combinação com a indução da daunorrubicina/citarabina, com consolidação de citarabina em altas doses e com terapia de continuação de agente único de midostaurina em pacientes recém-diagnosticados com ABM FLT3. |
Até 3 anos após o último paciente iniciar o tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral
Prazo: até 3 anos após o último paciente ter iniciado o tratamento
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Sobrevida global definida como o tempo desde a data da randomização até a data da morte por qualquer causa
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até 3 anos após o último paciente ter iniciado o tratamento
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Porcentagem de participantes com remissão completa (CR)
Prazo: Até 3 anos após o último paciente iniciar o tratamento
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A remissão completa é definida como a porcentagem de participantes com um CR de acordo com os critérios do Chelson, em vários pontos de tempo
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Até 3 anos após o último paciente iniciar o tratamento
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Porcentagem de participantes com incidência cumulativa de recaída (CIR)
Prazo: Até 3 anos após o último paciente iniciar o tratamento
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O CIR (apenas para pacientes que alcançaram RC após o início do tratamento do estudo) é medido a partir da data da primeira RC para recair ou morte devido à LMA, o que ocorrer primeiro.
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Até 3 anos após o último paciente iniciar o tratamento
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Pharmakinetics (PK) para Midostaurin: Auclast & Auc0-T
Prazo: Fase de indução: pré-dose e 1, 3, 6 e 12 horas após a dose no ciclo 1 dia 8
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Avalie os parâmetros Auclast e AUC0-T PK para Midostaurin.
AUCLAST: A AUC desde o tempo zero até o último tempo mensurável de amostragem de concentração (Tlast) (massa x tempo x volume-1) AUC0-T: a área sob a curva (AUC) do tempo zero a um tempo de amostragem de concentração mensurável (t) (Massa x tempo x volume-1).
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Fase de indução: pré-dose e 1, 3, 6 e 12 horas após a dose no ciclo 1 dia 8
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Pharmakinetics (PK) para Midostaurin: CMAX
Prazo: Fase de indução: pré-dose e 1, 3, 6 e 12 horas após a dose no ciclo 1 dia 8
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Avalie o parâmetro cmax para midostaurina.
CMAX: O máximo (pico) observou a concentração de drogas plasmáticas após a primeira administração de dose de midostaurina (massa x volume-1).
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Fase de indução: pré-dose e 1, 3, 6 e 12 horas após a dose no ciclo 1 dia 8
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Metabolito CGP52421: PK parâmetros Auclast, AUC0-T
Prazo: Fase de indução: ciclo 1 dia 8
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Avalie a farmacocinética do metabólito principal da midostaurina CGP52421.
AUCLAST: A AUC desde o tempo zero até o último tempo mensurável de amostragem de concentração (Tlast) (massa x tempo x volume-1) AUC0-T: a área sob a curva (AUC) do tempo zero a um tempo de amostragem de concentração mensurável (t) (Massa x tempo x volume-1).
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Fase de indução: ciclo 1 dia 8
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Metabolito CGP52421: Parâmetro PK CMAX
Prazo: Fase de indução: ciclo 1 dia 8
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Avalie a farmacocinética do metabólito principal da midostaurina CGP52421: CMAX.
CMAX: O máximo (pico) observou a concentração de drogas plasmáticas após a primeira administração de dose de midostaurina (massa x volume-1).
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Fase de indução: ciclo 1 dia 8
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Metabolito CGP6221: PK Parâmetros: Auclast, AUC0-T
Prazo: Fase de indução: ciclo 1 dia 8
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Avalie a farmacocinética do metabólito principal de parâmetros de midostaurina cgp62221 pk auclast, auc0-t
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Fase de indução: ciclo 1 dia 8
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Metabolito CGP62221: PK Parâmetro: CMAX
Prazo: Fase de indução: ciclo 1 dia 8
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Avalie a farmacocinética do metabólito principal do parâmetro cgp62222 da midostaurina cmax. CMAX: O máximo (pico) observou a concentração de drogas plasmáticas após a primeira administração de dose de midostaurina (massa x volume-1). |
Fase de indução: ciclo 1 dia 8
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Mudança da linha de base na qualidade de vida (QV) por organização européia para pesquisa e tratamento do câncer (EORTC) QLQ-C30
Prazo: EOI: até 1,84 meses (após 2 ciclos); Eocons: até 5,52 meses (após 4 ciclos); Eocont: até 16,56 meses (após 12 ciclos); EOT: até 16,56 meses no máximo, dependendo da duração do tratamento; cada ciclo = 28 dias
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O EORTC QLQ-C30 é um questionário de 30 itens com escalas com vários itens e medidas de itens únicos, incluindo cinco escalas funcionais (física, papel, emocional, cognitivo e social), três escalas de sintomas (fadiga, náusea/vômito e Dor), seis itens únicos (dispnéia, insônia, perda de apetite, constipação, diarréia e impacto financeiro) e uma escala global de estado de saúde/QV.
As pontuações variam de 0 a 100, com pontuações mais altas indicando níveis mais altos de resposta.
Altos escores de escala funcional denotam funcionamento saudável, altos escores globais de QV indicam alta QV e altos escores de sintomas refletem altos níveis de sintomas.
A pontuação segue o manual de pontuação do EORTC, relatado por mudança absoluta da linha de base.
EOI = fim da indução; Eocons = fim da consolidação; Eocont = fim da continuação; EOT = fim do tratamento.
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EOI: até 1,84 meses (após 2 ciclos); Eocons: até 5,52 meses (após 4 ciclos); Eocont: até 16,56 meses (após 12 ciclos); EOT: até 16,56 meses no máximo, dependendo da duração do tratamento; cada ciclo = 28 dias
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Qualidade de vida (QV) por paciente Impressão global de mudança (PGIC)
Prazo: EOI: até 1,84 meses (após 2 ciclos); Eocons: até 5,52 meses (após 4 ciclos); Eocont: até 16,56 meses (após 12 ciclos); EOT: até 16,56 meses no máximo, dependendo da duração do tratamento; cada ciclo = 28 dias
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O PGIC é um único item autorreferido que pergunta sobre a mudança no status da satisfação geral do sujeito com a medicação desde o início do estudo independente.
A redação específica do PGIC é "direções: circule o número único que melhor descreve como sua satisfação geral com o seu medicamento mudou desde o início do estudo": "melhorou muito" = 1; "Muito melhorado" = 2; "Minimamente melhorado" = 3; "Sem mudança" = 4; "Minimamente pior" = 5; "Muito pior" = 6; "Muito pior" = 7.
As questões PGI-C têm sido amplamente utilizadas para avaliar a perspectiva do paciente de melhora nos ensaios clínicos e mostraram validade clínica em uma variedade de indicações, incluindo depressão, incontinência urinária e asma adulta e as pontuações do PGIC determinaram frequências e porcentagens por tempo programado.
EOI = fim da indução; Eocons = fim da consolidação; Eocont = fim da continuação; EOT = fim do tratamento.
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EOI: até 1,84 meses (após 2 ciclos); Eocons: até 5,52 meses (após 4 ciclos); Eocont: até 16,56 meses (após 12 ciclos); EOT: até 16,56 meses no máximo, dependendo da duração do tratamento; cada ciclo = 28 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CPKC412A2220
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
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A disponibilidade dos dados do estudo está de acordo com os critérios e processos descritos em www.clinicalstudydatarequest.com
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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