Un estudio de la eficacia y seguridad de la midostaurina en pacientes recién diagnosticados con LMA con mutación FLT3
Un estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de la midostaurina oral dos veces al día en combinación con la inducción de daunorrubicina/citarabina, la consolidación de citarabina en dosis altas y la terapia de continuación como agente único de midostaurina en Pacientes recién diagnosticados con leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación FLT3.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este fue un ensayo de fase II de múltiples centros que consta de dos partes; Parte 1: Una etiqueta abierta, parte de evaluación de seguridad solo en Japón (mínimo de tres sujetos evaluables) y Parte 2: una parte doble ciego, aleatorizada, controlada con placebo (60 sujetos). La Parte 1 en Japón y la Parte 2 fuera de Japón se iniciaron simultáneamente. La Parte 1 se realizó para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la meccionalurina en combinación con la inducción de daunorrubicina/citarabina y la consolidación de citarabina altas en dosis en sujetos japoneses y fue un requisito previo antes de permitir la participación de Japón en la Parte 2. Los datos de la Parte 1 fueron revisados por Un Comité de Seguridad Independiente (ISC) designado por el Patrocinador. El ISC revisó todos los datos de seguridad disponibles en sujetos desde Japón hasta el momento de la fecha de corte de datos de revisión de seguridad (6-SEP-2018). Una reunión con el ISC se celebró en 25-SEP-2018: según la evaluación de seguridad en tres temas evaluables, los miembros del ISC recomendaron comenzar la Parte 2 en Japón.
La Parte 2 del estudio incluyó la fase de detección, fase de tratamiento compuesta por hasta 18 ciclos de tratamiento con miostaurina/placebo en combinación con quimioterapia (daunorrubicina y citarabina) durante la inducción y consolidación y solo durante la continuación y 30 días de seguimiento de la última dosis de estudio tratamiento (daunorrubicina o citarabina o midotaurina/placebo); y Fase de seguimiento para la remisión continua y el seguimiento de la supervivencia (hasta 36 meses después del día 1 del último tema). Los sujetos que proporcionaron consentimiento informado por escrito fueron examinados para la elegibilidad durante el período hasta 7 días inmediatamente antes de comenzar la quimioterapia (día 1). El sujeto fue asignado al azar en el día 8 para recibir miostaurina o placebo solo si el estado FLT3 se mutó. La fase de tratamiento incluyó terapias de inducción, consolidación y continuación.
Terapia de inducción: todos los sujetos seleccionados comenzaron la terapia de inducción con quimioterapia desde el día 1 hasta el día 7, mientras que el estado de mutación FLT3 se determinó. Los sujetos que lograron CR ya con el ciclo de inducción 1 fueron directamente a la terapia de consolidación sin un segundo ciclo de terapia de inducción. Los sujetos que no lograron RC con un ciclo de inducción recibieron un segundo ciclo de inducción con el mismo tratamiento que en el ciclo 1. Los sujetos que no lograron RC después de la inducción 2 suspendieron el tratamiento del estudio y fueron seguidos en seguimiento de seguridad y seguimiento de supervivencia.
Terapia de consolidación: los sujetos que lograron una RC después de 1 o 2 ciclos de inducción recibieron terapia de consolidación con 3 ciclos de citarabina de dosis altas para el régimen de estudio de leucemia adulta de Japón (JalSG) y 4 ciclos de citarabina de dosis alta como se tolera para el aleatorizado Prueba AML en el régimen de FLT3+ SUJETOS <60 años (ratifique). Los sujetos recibieron midosasurina/placebo, oralmente dos veces al día, en los días 8 a 21 de cada ciclo. Cada ciclo de consolidación comenzó dentro de las dos semanas posteriores a la recuperación hematopoyética (ANC ≥ 1.0 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L), pero a menos de cuatro semanas desde el comienzo del ciclo anterior.
Terapia de continuación: después de la recuperación hematopoyética (ANC ≥ 1.0 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L) después del ciclo final de consolidación, pero apenas 14 días después de la última dosis de midotaurina/placebo durante el último ciclo de consolidación, Los sujetos que mantuvieron un CR recibieron hasta 12 ciclos (28 días/ciclo) de terapia continua con midotaurina o placebo dos veces al día. La seguridad se evaluó en esta fase de tratamiento para cada sujeto hasta 30 días después del final del tratamiento (EOT) e incluyó monitoreo de seguridad de rutina.
Las fases de seguimiento incluyeron seguimiento posterior al tratamiento y seguimiento de supervivencia. Durante el seguimiento posterior al tratamiento, todos los sujetos continuaron siendo evaluados para recaída, es decir, cada 2 meses durante los años 1 y 2, cada 3 meses en el año 3 y 4 y luego anualmente y al momento de la recaída hasta la recaída, la retirada de consentimiento, la muerte , pérdida para el seguimiento o final de estudio, lo que fuera antes después del tratamiento del final del estudio por cualquier motivo que no sea AML persistente. Los sujetos que suspendieron el tratamiento del estudio debido a la AML persistente o la recaída y la fase de seguimiento posterior al tratamiento debido a la recaída ingresaron un período de seguimiento de supervivencia durante el cual se registró la supervivencia cada 3 meses. La información de supervivencia se obtuvo mediante visitas clínicas o llamadas telefónicas u otros medios hasta la muerte, retirada del consentimiento, perdida por el seguimiento o el final del estudio, lo que fuera antes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Seoul, Corea, república de, 06351
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Corea, república de, 03722
- Novartis Investigative Site
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Seocho Gu
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Seoul, Seocho Gu, Corea, república de, 06591
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Federación Rusa, 125284
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Federación Rusa, 123182
- Novartis Investigative Site
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Saint Petersburg, Federación Rusa, 197341
- Novartis Investigative Site
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Pokfulam, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
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Aomori, Japón, 030 8553
- Novartis Investigative Site
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Fukuoka, Japón, 810-8563
- Novartis Investigative Site
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Kochi, Japón, 781 8555
- Novartis Investigative Site
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Kyoto, Japón, 606 8507
- Novartis Investigative Site
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Osaka, Japón, 534-0021
- Novartis Investigative Site
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Yamagata, Japón, 990 9585
- Novartis Investigative Site
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Aichi
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Nagoya, Aichi, Japón, 466-8650
- Novartis Investigative Site
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Toyoake city, Aichi, Japón, 470 1192
- Novartis Investigative Site
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Chiba
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Kashiwa, Chiba, Japón, 277 8577
- Novartis Investigative Site
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Fukuoka
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Fukuoka city, Fukuoka, Japón, 812-8582
- Novartis Investigative Site
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Fukushima
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Fukushima city, Fukushima, Japón, 960 1295
- Novartis Investigative Site
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Hokkaido
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Sapporo, Hokkaido, Japón, 064 0804
- Novartis Investigative Site
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Kanagawa
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Isehara, Kanagawa, Japón, 259-1193
- Novartis Investigative Site
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Nagasaki
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Nagasaki-city, Nagasaki, Japón, 852-8501
- Novartis Investigative Site
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Okayama
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Okayama city, Okayama, Japón, 701-1192
- Novartis Investigative Site
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Osaka
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Osaka Sayama, Osaka, Japón, 589 8511
- Novartis Investigative Site
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Osaka-city, Osaka, Japón, 543-8555
- Novartis Investigative Site
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Shizuoka
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Hamamatsu, Shizuoka, Japón, 432-8580
- Novartis Investigative Site
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Tochigi
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Shimotsuke, Tochigi, Japón, 329-0498
- Novartis Investigative Site
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Tokyo
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Bunkyo ku, Tokyo, Japón, 113-8677
- Novartis Investigative Site
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Bunkyo-ku, Tokyo, Japón, 113-8603
- Novartis Investigative Site
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Shinagawa ku, Tokyo, Japón, 141 8625
- Novartis Investigative Site
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Kaohsiung, Taiwán, 83301
- Novartis Investigative Site
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Taipei, Taiwán, 10002
- Novartis Investigative Site
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Taoyuan, Taiwán, 33305
- Novartis Investigative Site
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Chiayi Hsien
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Putzu City, Chiayi Hsien, Taiwán, 61363
- Novartis Investigative Site
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Hanoi, Vietnam, 100000
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de LMA (≥ 20 % de blastos en la médula ósea según la clasificación de la OMS de 2016). Los pacientes con APL (leucemia promielocítica aguda) con PML-RARA no son elegibles
- Presencia documentada de una mutación activadora de ITD y/o TKD en el gen FLT3, según lo determinado por análisis en un laboratorio designado por Novartis. Una excepción serán los pacientes inscritos en la parte 1 en Japón, que pueden ser tratados con midostaurina independientemente de la AML FLT3. genotipo.
Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de valor de laboratorio que indican una función orgánica adecuada en la visita de selección:
- Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, excepto en el contexto del síndrome de Gilbert aislado
- Aspartato transaminasa (AST) ≤ 3,0 x LSN
- Alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN
- Idoneidad para quimioterapia intensiva a juicio del investigador
Criterio de exclusión:
- Síntomas neurológicos sugestivos de leucemia del SNC a menos que se haya excluido la leucemia del SNC mediante una punción lumbar. Los pacientes con líquido LCR positivo para blastos de AML no son elegibles
- Desarrolló LMA relacionada con la terapia después de radioterapia (RT) o quimioterapia previa para otro cáncer o trastorno
- Hipersensibilidad conocida a midostaurina, citarabina o daunorrubicina o a alguno de los excipientes de midostaurina/placebo, citarabina o daunorrubicina
- Radiografía de tórax anormal, a menos que la anomalía represente un hallazgo no activo o clínicamente no significativo, como cicatrización (los sujetos con infección pulmonar no activa controlada son elegibles)
- Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que podría alterar significativamente la absorción de midostaurina
- Anormalidad cardiaca o de repolarización cardiaca
- Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)
- Mujeres en edad fértil, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 4 meses después de suspender la medicación. Se pueden aplicar otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: MidoTosurina
Los pacientes tomaron fármaco de estudio el día 8-21 durante la fase de inducción y consolidación; Luego, en los días 1-28 durante 12 ciclos en la fase de continuación (posterior a la consolidación).
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MidoStaurina 50 mg [dos cápsulas de 25 mg] se administraron dos veces por día el día 8-21 durante la fase de inducción y consolidación; Luego, en los días 1-28 durante 12 ciclos en la fase de continuación (posterior a la consolidación).
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
Los pacientes tomaron placebo el día 8-21 durante la fase de inducción y consolidación; Luego, en los días 1-28 durante 12 ciclos en la fase de continuación (posterior a la consolidación).
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Placebo, dos cápsulas, se administraron dos veces al día por vía oral el día 8-21 durante la fase de inducción y consolidación; Luego, en los días 1-28 durante 12 ciclos en la fase de continuación (posterior a la consolidación).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de eventos de seguridad (Parte 1, solo Japón)
Periodo de tiempo: hasta el día 21 del primer ciclo de consolidación; ciclo = 28 días
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Porcentaje de eventos de seguridad, definidos como muerte o evento adverso grave que conduce a la interrupción del tratamiento que ocurre en o antes del día 21 del primer ciclo de consolidación.
El Comité de Seguridad Independiente (ISC) determinó que esto fue definitivamente o probablemente relacionado con la meccionalia.
El porcentaje se calculó en función del porcentaje de sujetos con un evento de seguridad de 3 sujetos evaluables en la Parte 1.
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hasta el día 21 del primer ciclo de consolidación; ciclo = 28 días
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Supervivencia gratuita de eventos (EFS) (Parte 2 - aleatorizado, controlado)
Periodo de tiempo: Hasta 3 años después de que el último paciente comenzó el tratamiento
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La supervivencia libre de eventos se define como la hora a partir de la fecha de aleatorización hasta que se observa un evento EFS. Un evento EFS se define como una falla para obtener una remisión completa (CR) dentro de una inducción 2, recaída después de CR, o muerte debido a cualquier causa, la que ocurra primero. El objetivo era evaluar la eficacia basada en EFS de midoostaurina versus placebo en combinación con la inducción de daunorrubicina/citarabina, con consolidación de citarabina de dosis altas y con la terapia de continuación de un solo agente de minosurina en pacientes recién diagnosticados con AML mutado a FLT3. |
Hasta 3 años después de que el último paciente comenzó el tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: hasta 3 años después de que el último paciente comenzó el tratamiento
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Supervivencia global definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa
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hasta 3 años después de que el último paciente comenzó el tratamiento
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Porcentaje de participantes con remisión completa (CR)
Periodo de tiempo: Hasta 3 años después de que el último paciente comenzó el tratamiento
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La remisión completa se define como el porcentaje de participantes con un CR según los criterios de Chelson, en varios puntos de tiempo.
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Hasta 3 años después de que el último paciente comenzó el tratamiento
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Porcentaje de participantes con incidencia acumulada de recaída (CIR)
Periodo de tiempo: Hasta 3 años después de que el último paciente comenzó el tratamiento
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CIR (solo para pacientes que lograron RC después del inicio del tratamiento del estudio) se mide desde la fecha de la primera CR hasta la recaída o la muerte debido a la AML, lo que ocurra primero.
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Hasta 3 años después de que el último paciente comenzó el tratamiento
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Pharmakinetics (PK) para midotaurina: Auclast y AUC0-T
Periodo de tiempo: Fase de inducción: pre-dosis y 1, 3, 6 y 12 horas después de la dosis en el ciclo 1 día 8
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Evalúe los parámetros de Auclast y AUC0-T PK para el midotaurina.
Auclast: el AUC desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo de concentración medible (TLAST) (Mass X Tiempo X Volumen-1) AUC0-T: el área debajo de la curva (AUC) desde el tiempo cero a un tiempo de muestreo de concentración medible (T) (T) (Mass X Time X Volumen-1).
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Fase de inducción: pre-dosis y 1, 3, 6 y 12 horas después de la dosis en el ciclo 1 día 8
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Pharmakinetics (PK) para MidoTosurina: CMAX
Periodo de tiempo: Fase de inducción: pre-dosis y 1, 3, 6 y 12 horas después de la dosis en el ciclo 1 día 8
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Evalúe el parámetro CMAX para el midotaurina.
CMAX: el máximo (pico) observó la concentración del fármaco en plasma después de la primera administración de dosis de midotaurina (Mass X Volumen-1).
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Fase de inducción: pre-dosis y 1, 3, 6 y 12 horas después de la dosis en el ciclo 1 día 8
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Metabolito CGP52421: Parámetros PK Auclast, AUC0-T
Periodo de tiempo: Fase de inducción: ciclo 1 día 8
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Evalúe el farmacocinético del metabolito principal del midotaurina CGP52421.
Auclast: el AUC desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo de concentración medible (TLAST) (Mass X Tiempo X Volumen-1) AUC0-T: el área debajo de la curva (AUC) desde el tiempo cero a un tiempo de muestreo de concentración medible (T) (T) (Mass X Time X Volumen-1).
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Fase de inducción: ciclo 1 día 8
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Metabolito CGP52421: parámetro PK CMAX
Periodo de tiempo: Fase de inducción: ciclo 1 día 8
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Evalúe el farmacocinético del metabolito principal del midotaurina CGP52421: CMAX.
CMAX: el máximo (pico) observó la concentración del fármaco en plasma después de la primera administración de dosis de midotaurina (Mass X Volumen-1).
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Fase de inducción: ciclo 1 día 8
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Metabolito CGP62221: Parámetros PK: Auclast, AUC0-T
Periodo de tiempo: Fase de inducción: ciclo 1 día 8
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Evalúe el farmacocinético de los principales metabolitos de los parámetros PK de MidoStaurina CGP62221 AUCLAST, AUC0-T
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Fase de inducción: ciclo 1 día 8
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Metabolito CGP62221: Parámetro PK: CMAX
Periodo de tiempo: Fase de inducción: ciclo 1 día 8
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Evalúe el farmacocinético del metabolito principal del parámetro CGP62221 PK CMAX. CMAX: el máximo (pico) observó la concentración del fármaco en plasma después de la primera administración de dosis de midotaurina (Mass X Volumen-1). |
Fase de inducción: ciclo 1 día 8
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Cambio de la línea de base en la calidad de vida (QOL) por Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) QLQ-C30
Periodo de tiempo: EOI: hasta 1.84 meses (después de 2 ciclos); Eocons: hasta 5.52 meses (después de 4 ciclos); Eocont: hasta 16.56 meses (después de 12 ciclos); EOT: hasta 16.56 meses máximo, dependiendo de la duración del tratamiento; Cada ciclo = 28 días
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El EORTC QLQ-C30 es un cuestionario de 30 ítems con escalas de múltiples ítems y medidas de un solo elemento, incluidas cinco escalas funcionales (Físico, Emocional, Cognitivo, Cognitivo y Social), tres escalas de síntomas (fatiga, náuseas/vómitos y vómitos Dolor), seis elementos individuales (disnea, insomnio, pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea e impacto financiero), y una escala global de estado de salud/calidad de vida.
Los puntajes varían de 0 a 100, con puntajes más altos que indican niveles de respuesta más altos.
Las altas puntuaciones de la escala funcional denotan un funcionamiento saludable, las puntuaciones de la calidad de vida globales altas indican una alta calidad de vida y las puntuaciones altas de los síntomas reflejan altos niveles de síntomas.
La puntuación sigue al Manual de puntuación de EORTC, informado por un cambio absoluto desde el inicio.
Eoi = final de la inducción; Eocons = final de la consolidación; Eocont = final de la continuación; EOT = final del tratamiento.
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EOI: hasta 1.84 meses (después de 2 ciclos); Eocons: hasta 5.52 meses (después de 4 ciclos); Eocont: hasta 16.56 meses (después de 12 ciclos); EOT: hasta 16.56 meses máximo, dependiendo de la duración del tratamiento; Cada ciclo = 28 días
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Calidad de vida (QoL) por paciente Impresión global de cambio (PGIC)
Periodo de tiempo: EOI: hasta 1.84 meses (después de 2 ciclos); Eocons: hasta 5.52 meses (después de 4 ciclos); Eocont: hasta 16.56 meses (después de 12 ciclos); EOT: hasta 16.56 meses máximo, dependiendo de la duración del tratamiento; Cada ciclo = 28 días
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El PGIC es un único elemento autoinformado que pregunta sobre el cambio en el estado de la satisfacción general del sujeto con la medicación desde que comenzó el estudio independiente.
La redacción específica de la PGIC es "Instrucciones: Encierre en un círculo el número que mejor describe cómo su satisfacción general con su medicamento había cambiado desde que comenzó el estudio": "Muy mejorado" = 1; "Mucho mejor" = 2; "Mínimamente mejorado" = 3; "Sin cambio" = 4; "Mínimamente peor" = 5; "Mucho peor" = 6; "Mucho peor" = 7.
Las preguntas de PGI-C se han utilizado ampliamente para evaluar la perspectiva del paciente de la mejora en los ensayos clínicos y han demostrado validez clínica en una variedad de indicaciones, incluida la depresión, la incontinencia urinaria y el asma de los adultos y el puntaje PGIC determinó las frecuencias y los porcentajes mediante el punto de tiempo programado.
Eoi = final de la inducción; Eocons = final de la consolidación; Eocont = final de la continuación; EOT = final del tratamiento.
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EOI: hasta 1.84 meses (después de 2 ciclos); Eocons: hasta 5.52 meses (después de 4 ciclos); Eocont: hasta 16.56 meses (después de 12 ciclos); EOT: hasta 16.56 meses máximo, dependiendo de la duración del tratamiento; Cada ciclo = 28 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CPKC412A2220
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de revisión independiente sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.
La disponibilidad de datos de este ensayo está de acuerdo con los criterios y el proceso descritos en www.clinicalstudydatarequest.com
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .