Исследование пембролизумаба в комбинации с эпакадостатом у женщин с рецидивирующей/метастатической карциномой эндометрия

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия (ICF).
• Женщины в возрасте 18 лет и старше.
• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз рака эндометрия, который является рецидивирующим, стойким или метастатическим.
• Пациенты со следующими гистологическими типами эпителиальных клеток имеют право на участие: эндометриоидная аденокарцинома, серозная аденокарцинома, смешанная эпителиальная карцинома и карциносаркома (MMMT).
• Наличие измеримого заболевания согласно RECIST v1.1
• Пациенты должны иметь архивный образец ткани не старше 10 лет.
• Субъекты должны иметь статус производительности ECOG 0 или 1.
• Пациенты должны выздороветь (т. е. токсичность ≤1 степени или исходный статус пациента, за исключением алопеции) после всех предшествующих токсических эффектов, связанных с лечением.
• Предшествующая терапия должна включать комбинированную терапию препаратами платины и таксана.
• Пациенты должны иметь рецидив или прогрессирование заболевания после одной линии терапии в условиях метастатического/рецидивирующего заболевания.
• Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель

• Пациенты должны иметь нормальные функции органов и костного мозга, как определено ниже. Все скрининговые лабораторные тесты должны быть выполнены в течение 7 дней после начала лечения Система Лабораторное значение Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100000/мкл Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л (переливание допустимо для удовлетворения этот критерий) Почечный креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ

  • 50 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН учреждения. Общий билирубин в сыворотке печени ≤ ВГН ИЛИ Если общий билирубин превышает ВГН, необходимо проверить конъюгированный билирубин, и субъекты должны быть исключены, если значение выше ВГН.

АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень Альбумин > 2,5 мг/дл Международный нормализованный коэффициент коагуляции (INR) или протромбиновое время (PT)

Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

≤1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

• Женщины-участницы с детородным потенциалом должны иметь отрицательную сывороточную беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Они также должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Обратитесь к разделу 4.4 для более подробной информации. Все пациентки детородного возраста должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности (с вероятностью не менее 99%) при скрининге в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Разрешены методы, которые не менее чем на 99% эффективны в предотвращении беременности. См. Приложение А. Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для субъекта.
• Субъекты должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные тесты.

Критерий исключения:

• 1. Беременные или кормящие женщины или субъекты, ожидающие зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита в течение 120 дней после последней дозы исследуемого лечения. Диагноз иммунодефицита или получающие хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг [> 10 мг] эквивалента преднизолона в день) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается использование ингаляционных или местных стероидов или системных кортикостероидов < 10 мг.

  2. Предшествующее введение моноклональных антител в течение 4 недель до дня исследования 1 или отсутствие выздоровления (≤ степени 1 или на исходном уровне) от НЯ из-за препаратов, введенных более чем за 4 недели до этого. Исключением из этого правила будет использование деносумаба.

  3. Участие в любом другом исследовании, в котором получение исследуемого препарата произошло в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы. Для исследуемых агентов с длительным периодом полувыведения (например, 5 дней) регистрация до пятого периода полувыведения требует одобрения медицинского наблюдателя.

  4. Субъекты, ранее получавшие ингибиторы иммунных контрольных точек (например, анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 и любые другие антитела или лекарственные средства, специально направленные на костимуляцию Т-клеток) или ингибиторы IDO. Субъекты, получившие экспериментальные вакцины или другую иммунную терапию, должны быть обсуждены с медицинским наблюдателем для подтверждения права на участие.

  5. Субъекты, которые получали какое-либо противораковое лекарство или терапию в течение 21 дня до получения первой дозы исследуемого препарата или имеют какую-либо нерешенную токсичность выше 1 степени в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением стабильной хронической токсичности, которая, как ожидается, не исчезнет ( т.е. периферическая нейротоксичность, алопеция, утомляемость и т.д.).

• Субъекты, которые ранее проходили лучевую терапию в течение 2 недель после терапии. Субъекты должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельная промывка разрешена для паллиативного облучения заболеваний, не связанных с ЦНС, с одобрения медицинского наблюдателя. Субъекты с любым активным или неактивным аутоиммунным заболеванием или синдромом (например, ревматоидный артрит, волчанка, умеренный или тяжелый псориаз, рассеянный склероз, воспаление кишечника) заболевание), которым требовалось системное лечение в течение последних 2 лет или которые получают системную терапию по поводу аутоиммунного или воспалительного заболевания (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

Примечание. Исключения составляют субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией, гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, контролируемой астмой, диабетом I типа, болезнью Грейвса или болезнью Хашимото, а также с одобрением медицинского наблюдения.

• Если субъекту была проведена серьезная операция, то он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Пациенты должны получать антикоагулянты в течение не менее 6 месяцев при любом новом ТГВ/ТЭЛА или других признаках венозной тромбоэмболии. Пациенты с признаками артериального сгустка должны быть стабильны в течение 3 месяцев на антитромбоцитарной терапии или другой антикоагулянтной терапии, если исследователь сочтет это необходимым.
• Известное второе первичное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают ранние стадии рака, лечение которых проводится с целью излечения, базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ или рак молочной железы in situ, который подвергся потенциально излечивающей терапии.
• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 8 недель до первой дозы исследуемого препарата и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг. подтверждено повторной визуализацией, и не нуждались в стероидах в течение по крайней мере 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Признаки интерстициального или активного заболевания легких, неинфекционный пневмонит в анамнезе, включая симптоматический, и/или пневмонит, требующий лечения. Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Наличие желудочно-кишечных заболеваний, которые могут повлиять на всасывание препарата.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ; антитела к ВИЧ 1/2).
• Субъект имеет известную историю или положительный результат на гепатит B (реактивный HBsAg) или обнаружены антитела к гепатиту C).
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Субъекты, получающие ИМАО или препараты, обладающие значительной активностью ИМАО (меперидин, линезолид, метиленовый синий) в течение 21 дня до скрининга. См. Приложение B для информации о запрещенных лекарствах, связанных с ингибированием МАО.
• Любая история серотонинового синдрома (СС) после приема серотонинергических препаратов.
• История или наличие аномальной электрокардиограммы (ЭКГ), которая, по мнению исследователя, клинически значима для нестабильного сердечно-сосудистого события. Скрининговый интервал QTcF > 480 миллисекунд исключается. В случае, если один QTcF составляет> 480 миллисекунд, субъект может быть зачислен, если средний QTcF для 3 ЭКГ составляет <480 миллисекунд. Для субъектов с задержкой внутрижелудочкового проведения (интервал QRS > 120 миллисекунд) интервал JTc может использоваться вместо QTcF с одобрения спонсора. JTc должен быть < 340 миллисекунд, если JTc используется вместо QTcF. Субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса исключены.

Примечание. Удлинение QTcF из-за кардиостимулятора может быть зачислено, если JTc в норме.

• Использование любого ингибитора UGT1A9 от скрининга до периода наблюдения, включая следующие: диклофенак, имипрамин, кетоконазол, мефенамовую кислоту и пробенецид.
• Пересадка органов в анамнезе, требующая иммуносупрессивной терапии.
• Любое состояние, в том числе психиатрическое, которое может поставить под угрозу безопасность субъекта или соблюдение Протокола.
• Клинически значимое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после 1-го дня введения исследуемого препарата, застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и аритмии, требующие лечения.
• Известная аллергия или реакция на любой компонент исследуемого лекарственного препарата.