Uno studio su pembrolizumab in combinazione con epacadostat in donne con carcinoma endometriale ricorrente/metastatico

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato (ICF).
• Donne di età pari o superiore a 18 anni.
• I soggetti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di cancro dell'endometrio, che sia ricorrente, persistente o metastatico.
• Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi di cellule epiteliali istologiche: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma epiteliale misto e carcinosarcoma (MMMT)
• Presenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• I pazienti devono avere campioni di tessuto archiviati non più di 10 anni.
• I soggetti devono avere un performance status ECOG pari a 0 o 1.
• I pazienti devono essersi ripresi (ovvero, tossicità di grado ≤1 o stato basale del paziente, eccetto l'alopecia) da tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento.
• La terapia precedente deve includere una terapia di combinazione di platino e taxani.
• I pazienti devono avere recidiva o progressione della malattia dopo una linea di terapia nel setting metastatico/ricorrente
• Aspettativa di vita > 12 settimane

• I pazienti devono avere normali funzioni degli organi e del midollo come definito di seguito. Tutti i test di screening di laboratorio devono essere eseguiti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento Sistema Valore di laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mcL Piastrine ≥100.000/mcL Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L (la trasfusione è accettabile per soddisfare questo criterio) Renale Creatinina sierica OPPURE Misurazione o calcolo della clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE

  • 50 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale Bilirubina totale sierica epatica ≤ ULN OPPURE Se la bilirubina totale supera l'ULN, è necessario controllare la bilirubina coniugata e i soggetti devono essere esclusi se il valore è superiore all'ULN.

AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche Albumina >2,5 mg/dL Coagulazione International Normalized Ratio (INR) o tempo di protrombina (PT)

Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

≤1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti aLa clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza sierica negativa entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Dovrebbero anche essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Fare riferimento alla sezione 4.4 per maggiori dettagli. Tutti i soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Metodi consentiti efficaci almeno al 99% nella prevenzione della gravidanza. Vedi Appendice A Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.

Criteri di esclusione:

• 1. Donne incinte o che allattano o soggetti che prevedono di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. 10 mg [> 10 mg] al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. È consentito l'uso di steroidi per via inalatoria o topica o di corticosteroidi sistemici < 10 mg.

  2. Precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o non recuperato (≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima. L'eccezione a questa regola sarebbe l'uso di denosumab.

  3. Partecipazione a qualsiasi altro studio in cui la somministrazione di un farmaco in studio sperimentale è avvenuta entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose. Per gli agenti sperimentali con emivita lunga (ad es. 5 giorni), l'arruolamento prima della quinta emivita richiede l'approvazione del monitor medico.

  4. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza inibitori del checkpoint immunitario (ad es. anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T) o un inibitore IDO. I soggetti che hanno ricevuto vaccini sperimentali o altre terapie immunitarie devono essere discussi con il monitor medico per confermare l'idoneità.

  5. Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco o terapia antitumorale nei 21 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del farmaco in studio o hanno qualsiasi tossicità irrisolta superiore al grado 1 dalla precedente terapia antitumorale, ad eccezione delle tossicità croniche stabili che non dovrebbero risolversi ( cioè, neurotossicità periferica, alopecia, affaticamento, ecc.).

• - Soggetti che hanno avuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dalla terapia. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un lavaggio di 1 settimana per le radiazioni palliative a malattie diverse dal sistema nervoso centrale con l'approvazione del monitor medico. Soggetti che hanno malattie o sindromi autoimmuni attive o inattive (ad es. artrite reumatoide, lupus, psoriasi moderata o grave, sclerosi multipla, infiammazione intestinale malattia) che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni o che sta ricevendo una terapia sistemica per una malattia autoimmune o infiammatoria (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

Nota: le eccezioni includono soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolti, ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale, asma controllato, diabete di tipo I, morbo di Graves o morbo di Hashimoto o con l'approvazione del monitor medico.

• Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, allora deve essersi ripreso adeguatamente dalle tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima dell'inizio della terapia.
• I pazienti devono aver ricevuto un agente anticoagulante per almeno 6 mesi per qualsiasi nuova TVP/EP o altra evidenza di tromboembolia venosa. I pazienti con evidenza di coagulo arterioso devono essere stabili per 3 mesi in terapia antipiastrinica o altro anticoagulante come ritenuto necessario dallo sperimentatore.
• Secondo tumore maligno primario noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono tumori in fase iniziale trattati con intento curativo, carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o carcinoma mammario in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che eventuali sintomi neurologici siano tornati al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione confermati da imaging ripetuto e non hanno richiesto steroidi per almeno 14 giorni prima del trattamento in studio.
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale o attiva, anamnesi di polmonite non infettiva inclusa quella sintomatica e/o polmonite che richiede trattamento. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Presenza di una condizione gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento del farmaco.
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV; anticorpi HIV 1/2).
• Il soggetto ha una storia nota di o è positivo per l'epatite B (HBsAg reattivo) o viene rilevato l'anticorpo dell'epatite C).
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• - Soggetti che ricevono MAOI o farmaci che hanno una significativa attività MAOI (meperidina, linezolid, blu di metilene) nei 21 giorni precedenti lo screening. Vedere l'Appendice B per i farmaci proibiti associati all'inibizione delle MAO.
• Qualsiasi storia di sindrome serotoninergica (SS) dopo aver ricevuto farmaci serotoninergici.
• Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anomalo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo per un evento cardiovascolare instabile. L'intervallo QTcF di screening > 480 millisecondi è escluso. Nel caso in cui un singolo QTcF sia > 480 millisecondi, il soggetto può iscriversi se il QTcF medio per i 3 ECG è < 480 millisecondi. Per i soggetti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS > 120 millisecondi), l'intervallo JTc può essere utilizzato al posto del QTcF con l'approvazione dello sponsor. Il JTc deve essere < 340 millisecondi se JTc viene utilizzato al posto del QTcF. Sono esclusi i soggetti con blocco di branca sinistra.

Nota: il prolungamento del QTcF dovuto al pacemaker può registrarsi se il JTc è normale.

• Uso di qualsiasi inibitore UGT1A9 dallo screening fino al periodo di follow-up, inclusi i seguenti: diclofenac, imipramina, ketoconazolo, acido mefenamico e probenecid.
• Storia di trapianto d'organo che richiede l'uso di terapia immunosoppressiva.
• Qualsiasi condizione, comprese le condizioni psichiatriche, che metterebbe a rischio l'incolumità del soggetto o il rispetto del Protocollo.
• Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusi angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi dal giorno 1 della somministrazione del farmaco in studio, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association e aritmia che richieda terapia.
• - Allergia o reazione nota a qualsiasi componente di entrambe le formulazioni del farmaco in studio.