Een studie van pembrolizumab in combinatie met epacadostat bij vrouwen met recidiverend/gemetastaseerd endometriumcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) te ondertekenen.
• Vrouwen van 18 jaar of ouder.
• Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde diagnose van endometriumkanker hebben, die recidiverend, aanhoudend of metastatisch is.
• Patiënten met de volgende histologische epitheelceltypen komen in aanmerking: endometrioïde adenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, gemengd epitheelcarcinoom en carcinosarcoom (MMMT)
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
• Patiënten moeten een gearchiveerd weefselmonster hebben dat niet ouder is dan 10 jaar.
• Proefpersonen moeten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
• Patiënten moeten hersteld zijn (dwz toxiciteit graad ≤1 of de basislijnstatus van de patiënt, behalve alopecia) van alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten.
• Voorafgaande therapie moet combinatietherapie met platina en taxaan omvatten.
• Patiënten moeten een recidief of progressie van de ziekte hebben na één therapielijn in de setting van gemetastaseerd/recidief
• Levensverwachting >12 weken

• Patiënten moeten normale orgaan- en beenmergfuncties hebben, zoals hieronder gedefinieerd. Alle screeninglaboratoriumtests moeten worden uitgevoerd binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling. Systeem Laboratoriumwaarde Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 /mcL Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL Hemoglobine ≥9 g/dL of ≥5,6 mmol/L (transfusie is acceptabel om te voldoen aan creatinine in het nierserum OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN) OF

  • 50 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x institutioneel ULN Leverserum totaal bilirubine ≤ ULN OF Als totaal bilirubine de ULN overschrijdt, moet geconjugeerd bilirubine worden gecontroleerd en proefpersonen moeten worden uitgesloten als de waarde boven de ULN ligt.

ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen Albumine >2,5 mg/dl Coagulatie International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT)

Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

≤1,5 X ULN tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt, zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt. a De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.

• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschap hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis studiemedicatie. Ze moeten ook bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Raadpleeg paragraaf 4.4 voor meer details. Alle vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen (met een zekerheid van ten minste 99%) vanaf de screening tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Toegestane methoden die voor ten minste 99% effectief zijn in het voorkomen van zwangerschap. Zie bijlage A. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie is voor de proefpersoon.
• Onderwerpen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, het behandelplan en laboratoriumtests.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of proefpersonen die verwachten kinderen te krijgen binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. 10 mg [> 10 mg] dagelijks prednison-equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Gebruik van inhalatie- of topicale steroïden of systemische corticosteroïden < 10 mg is toegestaan.

  2. Eerder monoklonaal antilichaam binnen 4 weken vóór studiedag 1 of niet hersteld (≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend. Uitzondering op deze regel is het gebruik van denosumab.

  3. Deelname aan enig ander onderzoek waarin de ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel plaatsvond binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis. Voor onderzoeksagentia met lange halfwaardetijden (bijv. 5 dagen) is voor inschrijving vóór de vijfde halfwaardetijd goedkeuring van een medische monitor vereist.

  4. Proefpersonen die eerder immuuncontrolepuntremmers (bijv. anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 en elk ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celco-stimulatie) of een IDO-remmer hebben gekregen. Proefpersonen die experimentele vaccins of andere immuuntherapieën hebben gekregen, moeten worden besproken met de medische monitor om te bevestigen dat ze in aanmerking komen.

  5. Proefpersonen die antikankermedicatie of -therapie hebben gekregen in de 21 dagen voorafgaand aan het ontvangen van hun eerste dosis onderzoeksmedicatie of een onopgeloste toxiciteit groter dan graad 1 hebben van eerdere antikankertherapie, behalve stabiele chronische toxiciteiten die naar verwachting niet zullen verdwijnen ( dwz perifere neurotoxiciteit, alopecia, vermoeidheid, enz.).

• Proefpersonen die eerder radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken na de therapie. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling van niet-CZS-aandoeningen met goedkeuring van een medische monitor. Proefpersonen met een actieve of inactieve auto-immuunziekte of -syndroom (dwz reumatoïde artritis, lupus, matige of ernstige psoriasis, multiple sclerose, inflammatoire darmaandoeningen) ziekte) die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig heeft gehad of die systemische therapie krijgen voor een auto-immuunziekte of ontstekingsziekte (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

Opmerking: Uitzonderingen zijn onder meer personen met vitiligo of astma/atopie bij kinderen die zijn verdwenen, hypothyreoïdie stabiel na hormoonvervanging, astma onder controle, diabetes type I, de ziekte van Graves of de ziekte van Hashimoto, of met goedkeuring van een medische monitor.

• Als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Patiënten moeten gedurende ten minste 6 maanden een antistollingsmiddel hebben gekregen voor elke nieuwe DVT/LE of ander bewijs van veneuze trombo-embolie. Patiënten met bewijs van arteriële stolling moeten gedurende 3 maanden stabiel zijn op plaatjesaggregatieremmende therapie of andere anticoagulantia zoals noodzakelijk geacht door de onderzoeker.
• Bekende tweede primaire maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn kankers in een vroeg stadium die curatief worden behandeld, basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker of in situ borstkanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan.
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 8 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen bevestigd door herhaalde beeldvorming, en u heeft gedurende ten minste 14 dagen vóór de studiebehandeling geen steroïden nodig gehad.
• Bewijs van interstitiële longziekte of actieve, voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis inclusief symptomatische en/of pneumonitis die behandeling vereist. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Aanwezigheid van een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden.
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV; HIV 1/2 antilichamen).
• Proefpersoon heeft een bekende voorgeschiedenis van of is positief voor hepatitis B (HBsAg-reactief) of er is hepatitis C-antilichaam gedetecteerd).
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Proefpersonen die MAO-remmers of geneesmiddelen met significante MAO-remmers (meperidine, linezolid, methyleenblauw) kregen binnen de 21 dagen voorafgaand aan de screening. Zie bijlage B voor verboden medicijnen die verband houden met MAO-remming.
• Elke voorgeschiedenis van serotoninesyndroom (SS) na ontvangst van serotonerge geneesmiddelen.
• Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch relevant is voor een instabiele cardiovasculaire gebeurtenis. Screening QTcF-interval > 480 milliseconden is uitgesloten. In het geval dat een enkele QTcF > 480 milliseconden is, mag de proefpersoon inschrijven als de gemiddelde QTcF voor de 3 ECG's < 480 milliseconden is. Voor proefpersonen met een intraventriculaire geleidingsvertraging (QRS-interval > 120 milliseconden), kan het JTc-interval worden gebruikt in plaats van de QTcF met toestemming van de sponsor. De JTc moet < 340 milliseconden zijn als JTc wordt gebruikt in plaats van de QTcF. Proefpersonen met een linkerbundeltakblok zijn uitgesloten.

Opmerking: QTcF-verlenging als gevolg van een pacemaker kan optreden als de JTc normaal is.

• Gebruik van een UGT1A9-remmer vanaf de screening tot en met de follow-upperiode, waaronder de volgende: diclofenac, imipramine, ketoconazol, mefenaminezuur en probenecide.
• Geschiedenis van orgaantransplantatie waarvoor immunosuppressieve therapie nodig is.
• Elke aandoening, inclusief psychiatrische aandoeningen, die de veiligheid van de proefpersoon of de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen.
• Klinisch significante hartaandoeningen, waaronder instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vanaf dag 1 van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, New York Heart Association klasse III of IV congestief hartfalen en aritmie die therapie vereist.
• Bekende allergie of reactie op een van de bestanddelen van een van de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel.