En undersøgelse af Pembrolizumab i kombination med Epacadostat hos kvinder med tilbagevendende/metastatisk endometriekarcinom

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive en informeret samtykkeformular (ICF).
• Kvinder i alderen 18 år eller ældre.
• Forsøgspersoner skal have histologisk bekræftet diagnose endometriecancer, som er tilbagevendende, vedvarende eller metastatisk.
• Patienter med følgende histologiske epitelcelletyper er kvalificerede: Endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, blandet epitelcarcinom og carcinosarkom (MMMT)
• Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1
• Patienter skal have arkiverede vævsprøver, der ikke er mere end 10 år gamle.
• Emner skal have en ECOG-præstationsstatus på 0 eller 1.
• Patienterne skal være kommet sig (dvs. grad ≤1 toksicitet eller patientens baseline-status, undtagen alopeci) fra alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter.
• Forudgående behandling skal omfatte kombinationsbehandling med platin og taxan.
• Patienter skal have recidiv eller progression af sygdom efter én behandlingslinje i metastatisk/tilbagevendende indstilling
• Forventet levetid >12 uger

• Patienter skal have normale organ- og marvfunktioner som defineret nedenfor. Alle screeningslaboratorietest skal udføres inden for 7 dage efter behandlingsstart System Laboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500/mcL Blodplader ≥100.000/mcL Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L eller ≥5,6 mmol/L (transfusion er acceptabelt) dette kriterium) Nyreserum kreatinin ELLER Målt eller beregnet en kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER

  • 50 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN Hepatisk serum total bilirubin ≤ ULN ELLER Hvis total bilirubin overstiger ULN, skal konjugeret bilirubin kontrolleres, og forsøgspersoner bør udelukkes, hvis værdien er over ULN.

AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser Albumin >2,5 mg/dL Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT)

Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

≤1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia. aKreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard.

• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditet inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. De bør også være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Se afsnit 4.4 for flere detaljer. Alle kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at tage passende forholdsregler for at undgå graviditet (med mindst 99 % sikkerhed) fra screening til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Tilladte metoder, der er mindst 99 % effektive til at forebygge graviditet. Se bilag A Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.
• Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplanen og laboratorieundersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Gravide eller ammende kvinder eller forsøgspersoner, der forventer at blive gravide inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til og med 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis, der overstiger 10 mg [> 10 mg] dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Brug af inhalerede eller topiske steroider eller systemiske kortikosteroider < 10 mg er tilladt.

  2. Tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1 eller ikke genvundet (≤ grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere. Undtagelse fra denne regel ville være brugen af ​​denosumab.

  3. Deltagelse i enhver anden undersøgelse, hvor modtagelse af et forsøgsstudielægemiddel fandt sted inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis. For forsøgsmidler med lang halveringstid (f.eks. 5 dage), kræver tilmelding før den femte halveringstid en medicinsk monitors godkendelse.

  4. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget immuncheckpoint-hæmmere (f.eks. anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 og ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle-costimulering) eller en IDO-hæmmer. Forsøgspersoner, der har modtaget eksperimentelle vacciner eller andre immunterapier, bør diskuteres med den medicinske monitor for at bekræfte berettigelsen.

  5. Forsøgspersoner, der har modtaget nogen form for anticancermedicin eller -terapi i de 21 dage forud for modtagelse af deres første dosis af undersøgelsesmedicin, eller som har en uafklaret toksicitet, der er større end grad 1 fra tidligere anticancerterapi, bortset fra stabile kroniske toksiciteter, som ikke forventes at forsvinde ( dvs. perifer neurotoksicitet, alopeci, træthed osv.).

• Forsøgspersoner, der tidligere har fået strålebehandling inden for 2 uger efter behandlingen. Forsøgspersoner skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling til ikke-CNS-sygdom med medicinsk monitor-godkendelse. Forsøgspersoner, der har en aktiv eller inaktiv autoimmun sygdom eller syndrom (dvs. reumatoid arthritis, lupus, moderat eller svær psoriasis, multipel sklerose, inflammatorisk tarm sygdom), som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år, eller som modtager systemisk behandling for en autoimmun eller inflammatorisk sygdom (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

Bemærk: Undtagelser omfatter forsøgspersoner med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn, hypothyroidisme, der er stabil ved hormonudskiftning, kontrolleret astma, Type I diabetes, Graves' sygdom eller Hashimotos sygdom eller med medicinsk monitors godkendelse.

• Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteter og/eller komplikationer fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
• Patienter skal have modtaget antikoagulerende middel i mindst 6 måneder for enhver ny DVT/PE eller andre tegn på venøs tromboemboli. Patienter med tegn på arteriel koagulering skal være stabile i 3 måneder på trombocythæmmende behandling eller anden antikoagulering, som det skønnes nødvendigt af investigator.
• Kendt anden primær malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter kræft i tidlige stadier, der er behandlet med kurativ hensigt, basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, in situ livmoderhalskræft eller in situ brystkræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 8 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser bekræftet ved gentagen billeddannelse og har ikke krævet steroider i mindst 14 dage før undersøgelsesbehandling.
• Evidens for interstitiel lungesygdom eller aktiv, anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, herunder symptomatisk og/eller pneumonitis, der kræver behandling. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Tilstedeværelse af en gastrointestinal tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen.
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV; HIV 1/2 antistoffer).
• Forsøgspersonen har en kendt historie med eller er positiv for hepatitis B (HBsAg-reaktiv), eller der er påvist hepatitis C-antistof).
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Forsøgspersoner, der modtager MAO-hæmmere eller lægemidler, som har signifikant MAO-hæmmer-aktivitet (meperidin, linezolid, methylenblåt) inden for de 21 dage før screening. Se appendiks B for forbudt medicin forbundet med MAO-hæmning.
• Enhver historie med serotonin syndrom (SS) efter at have modtaget serotonerge lægemidler.
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som efter investigatorens mening er klinisk relevant for en ustabil kardiovaskulær hændelse. Screening QTcF-interval > 480 millisekunder er udelukket. I tilfælde af at en enkelt QTcF er > 480 millisekunder, kan forsøgspersonen tilmelde sig, hvis den gennemsnitlige QTcF for de 3 EKG'er er < 480 millisekunder. For forsøgspersoner med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-interval > 120 millisekunder) kan JTc-intervallet bruges i stedet for QTcF med sponsorgodkendelse. JTc skal være < 340 millisekunder, hvis JTc bruges i stedet for QTcF. Emner med venstre grenblok er udelukket.

Bemærk: QTcF-forlængelse på grund af pacemaker kan registreres, hvis JTc er normal.

• Brug af enhver UGT1A9-hæmmer fra screening til opfølgningsperiode, herunder følgende: diclofenac, imipramin, ketoconazol, mefenaminsyre og probenecid.
• Anamnese med organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiv terapi.
• Enhver tilstand, herunder psykiatriske tilstande, som ville bringe forsøgspersonens sikkerhed eller overholdelse af protokollen i fare.
• Klinisk signifikant hjertesygdom, inklusive ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder fra dag 1 af administration af studiemedicin, New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt og arytmi, der kræver behandling.
• Kendt allergi eller reaktion på en hvilken som helst komponent i begge undersøgelseslægemiddelformuleringer.