Studie pembrolizumabu v kombinaci s epacadostatem u žen s recidivujícím/metastatickým karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
• Ženy ve věku 18 let nebo starší.
• Subjekty musí mít histologicky potvrzenou diagnózu karcinomu endometria, který je recidivující, perzistující nebo metastatický.
• Vhodné jsou pacientky s následujícími typy histologických epiteliálních buněk: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, smíšený epiteliální karcinom a karcinosarkom (MMMT)
• Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST v1.1
• Pacienti musí mít archivovaný vzorek tkáně ne starší než 10 let.
• Subjekty musí mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.
• Pacienti se musí zotavit (tj. stupeň toxicity ≤1 nebo výchozí stav pacienta, kromě alopecie) ze všech předchozích toxických účinků souvisejících s léčbou.
• Předchozí terapie musí zahrnovat kombinovanou terapii platinou a taxanem.
• Pacienti musí mít recidivu nebo progresi onemocnění po jedné linii terapie v metastatickém/recidivujícím stavu
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů

• Pacienti musí mít normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže. Všechny screeningové laboratorní testy by měly být provedeny do 7 dnů od zahájení léčby Laboratorní hodnota systému Hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL Krevní destičky ≥100 000 / mcL Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/L (transfuze je přijatelná toto kritérium) Renální sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO

  • 50 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN Celkový bilirubin v jaterním séru ≤ ULN NEBO Pokud celkový bilirubin překročí ULN, je nutné zkontrolovat konjugovaný bilirubin a subjekty by měly být vyloučeny, pokud je hodnota nad ULN.

AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami Albumin > 2,5 mg/dl Koagulační mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT)

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.

• Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní sérové ​​těhotenství do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Měli by být také ochotni používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Další podrobnosti naleznete v části 4.4. Všechny ženy ve fertilním věku musí souhlasit s přijetím vhodných opatření k zabránění otěhotnění (s alespoň 99% jistotou) od screeningu do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby. Povolené metody, které jsou alespoň 99% účinné v prevenci těhotenství. Viz příloha A Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.
• Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy.

Kritéria vyloučení:

• 1. Těhotné nebo kojící ženy nebo subjekty, které očekávají početí dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby. Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová léčba steroidy (v dávkování překračujícím 10 mg [> 10 mg] denně ekvivalentu prednisonu) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Použití inhalačních nebo topických steroidů nebo systémových kortikosteroidů < 10 mg je povoleno.

  2. Předchozí monoklonální protilátka během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezískala (≤ 1. stupeň nebo na začátku) z AE kvůli činidlům podaným více než 4 týdny dříve. Výjimkou z tohoto pravidla by bylo použití denosumabu.

  3. Účast v jakékoli jiné studii, ve které došlo k přijetí zkoumaného studovaného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou. U zkoumaných látek s dlouhým poločasem (např. 5 dnů) vyžaduje zařazení před pátým poločasem schválení lékařem.

  4. Subjekty, které dříve dostávaly inhibitory imunitního kontrolního bodu (např. anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 a jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk) nebo inhibitor IDO. Subjekty, které dostaly experimentální vakcíny nebo jiné imunitní terapie, by měly být prodiskutovány s lékařským monitorem, aby se potvrdila způsobilost.

  5. Subjekty, které dostaly jakoukoli protirakovinnou medikaci nebo terapii během 21 dnů před podáním své první dávky studované medikace nebo mají jakoukoli nevyřešenou toxicitu vyšší než stupeň 1 z předchozí protirakovinné terapie, s výjimkou stabilních chronických toxicit, u kterých se neočekává, že vymizí ( periferní neurotoxicita, alopecie, únava atd.).

• Jedinci, kteří podstoupili předchozí radioterapii během 2 týdnů léčby. Subjekty se musely zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovaly kortikosteroidy a neměly radiační pneumonitidu. Jednotýdenní vyplachování je povoleno u paliativního ozařování na jiné než CNS onemocnění se souhlasem lékařského monitoru. Subjekty, které mají jakékoli aktivní nebo neaktivní autoimunitní onemocnění nebo syndrom (tj. revmatoidní artritidu, lupus, středně těžkou nebo těžkou psoriázu, roztroušenou sklerózu, zánětlivé střevo onemocnění), které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech nebo kteří dostávají systémovou léčbu autoimunitního nebo zánětlivého onemocnění (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

Poznámka: Výjimky zahrnují subjekty s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií, hypotyreózou stabilní na hormonální substituci, kontrolovaným astmatem, diabetem typu I, Gravesovou chorobou nebo Hashimotovou chorobou nebo se souhlasem lékaře.

• Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Pacienti musí dostávat antikoagulační činidlo po dobu nejméně 6 měsíců pro jakoukoli novou DVT/PE nebo jiné známky žilního tromboembolismu. Pacienti s prokázanou arteriální sraženinou musí být stabilní po dobu 3 měsíců na protidestičkové léčbě nebo jiné antikoagulační léčbě, jak to zkoušející považuje za nezbytné.
• Známá druhá primární malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují raná stádia rakoviny léčená s kurativním záměrem, bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, in situ rakovina děložního čípku nebo in situ rakovina prsu, která prošla potenciálně kurativní terapií.
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 8 týdnů před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku potvrzeno opakovaným zobrazením a nepotřebovali steroidy alespoň 14 dní před studijní léčbou.
• Důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida v anamnéze včetně symptomatické a/nebo pneumonitida vyžadující léčbu. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Přítomnost gastrointestinálního stavu, který může ovlivnit absorpci léčiva.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV; HIV 1/2 protilátky).
• Subjekt má známou anamnézu nebo je pozitivní na hepatitidu B (HBsAg reaktivní) nebo jsou detekovány protilátky proti hepatitidě C).
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Subjekty užívající MAOI nebo lék, který má významnou MAOI aktivitu (meperidin, linezolid, methylenová modř) během 21 dnů před screeningem. Zakázané léky spojené s inhibicí MAO naleznete v příloze B.
• Jakákoli anamnéza serotoninového syndromu (SS) po podání serotonergních léků.
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný pro nestabilní kardiovaskulární příhodu. Interval screeningu QTcF > 480 milisekund je vyloučen. V případě, že jedno QTcF je > 480 milisekund, může se subjekt zapsat, pokud je průměrná hodnota QTcF pro 3 EKG < 480 milisekund. U subjektů se zpožděním intraventrikulárního vedení (interval QRS > 120 milisekund) lze se souhlasem sponzora použít místo QTcF interval JTc. JTc musí být < 340 milisekund, pokud je místo QTcF použito JTc. Subjekty s blokem levého raménka jsou vyloučeny.

Poznámka: Pokud je JTc normální, může dojít k prodloužení QTcF v důsledku kardiostimulátoru.

• Použití jakéhokoli inhibitoru UGT1A9 od screeningu až po období sledování, včetně následujících: diklofenak, imipramin, ketokonazol, kyselina mefenamová a probenecid.
• Transplantace orgánů v anamnéze, která vyžaduje použití imunosupresivní léčby.
• Jakýkoli stav, včetně psychiatrických stavů, který by ohrozil bezpečnost subjektu nebo dodržování Protokolu.
• Klinicky významné srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutní infarkt myokardu během 6 měsíců ode dne 1 podání studovaného léku, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association a arytmie vyžadující terapii.
• Známá alergie nebo reakce na kteroukoli složku buď lékové formy studie.