Une étude sur le pembrolizumab en association avec l'épacadostat chez les femmes atteintes d'un carcinome de l'endomètre récurrent/métastatique

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Femmes âgées de 18 ans ou plus.
• Les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de cancer de l'endomètre, qui est récurrent, persistant ou métastatique.
• Les patients présentant les types de cellules épithéliales histologiques suivants sont éligibles : adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome séreux, carcinome épithélial mixte et carcinosarcome (MMMT)
• Présence d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1
• Les patients doivent avoir des échantillons de tissus archivés datant de moins de 10 ans.
• Les sujets doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Les patients doivent s'être rétablis (c.-à-d. toxicité de grade ≤ 1 ou état initial du patient, à l'exception de l'alopécie) de toutes les toxicités antérieures liées au traitement.
• Le traitement antérieur doit comprendre une association de platine et de taxane.
• Les patients doivent avoir une récidive ou une progression de la maladie après une ligne de traitement dans le cadre métastatique/récurrent
• Espérance de vie > 12 semaines

• Les patients doivent avoir des fonctions normales des organes et de la moelle, telles que définies ci-dessous. Tous les tests de laboratoire de dépistage doivent être effectués dans les 7 jours suivant le début du traitement. Valeur de laboratoire du système Nombre absolu de neutrophiles (ANC) hématologique ≥ 1 500 /mcL Plaquettes ≥ 100 000 / mcL Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (la transfusion est acceptable pour respecter ce critère) Rénal Créatinine sérique OU Mesuré ou calculé une clairance de la créatinine (DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl) ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU

  • 50 mL/min pour les sujets présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle Bilirubine hépatique totale ≤ LSN OU Si la bilirubine totale dépasse la LSN, la bilirubine conjuguée doit être vérifiée et les sujets doivent être exclus si la valeur est supérieure à la LSN.

AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques Albumine > 2,5 mg/dL Coagulation Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT)

Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.

• Les participantes en âge de procréer doivent avoir une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Ils doivent également être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose de médicament à l'étude. Reportez-vous à la section 4.4 pour plus de détails. Toutes les femmes en âge de procréer doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse (avec une certitude d'au moins 99 %) depuis le dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Méthodes autorisées efficaces à au moins 99 % pour prévenir la grossesse. Voir Annexe A Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
• Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement et aux tests de laboratoire.

Critère d'exclusion:

• 1. Femmes enceintes ou allaitantes ou sujets qui s'attendent à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique chronique (à des doses dépassant 10 mg [> 10 mg] par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques ou de corticostéroïdes systémiques < 10 mg est autorisée.

  2. Anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou non récupéré (≤ grade 1 ou au départ) des EI dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt. L'exception à cette règle serait l'utilisation du dénosumab.

  3. Participation à toute autre étude dans laquelle la réception d'un médicament expérimental à l'étude s'est produite dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose. Pour les agents expérimentaux avec de longues demi-vies (par exemple, 5 jours), l'inscription avant la cinquième demi-vie nécessite l'approbation du moniteur médical.

  4. Sujets ayant déjà reçu des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (par exemple, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 et tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T) ou un inhibiteur IDO. Les sujets qui ont reçu des vaccins expérimentaux ou d'autres thérapies immunitaires doivent être discutés avec le moniteur médical pour confirmer leur éligibilité.

  5. Sujets qui ont reçu un médicament ou une thérapie anticancéreuse dans les 21 jours précédant la réception de leur première dose de médicament à l'étude ou qui présentent une toxicité non résolue supérieure au grade 1 d'un traitement anticancéreux précédent, à l'exception des toxicités chroniques stables qui ne devraient pas se résoudre ( c'est-à-dire neurotoxicité périphérique, alopécie, fatigue, etc.).

• - Sujets ayant déjà subi une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le traitement. Les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un lavage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative aux maladies non liées au SNC avec l'approbation du moniteur médical. Les sujets qui ont une maladie ou un syndrome auto-immun actif ou inactif (c. maladie) qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années ou qui reçoivent un traitement systémique pour une maladie auto-immune ou inflammatoire (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

Remarque : les exceptions incluent les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu, d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif, d'asthme contrôlé, de diabète de type I, de maladie de Basedow ou de maladie de Hashimoto, ou avec l'approbation d'un moniteur médical.

• Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate des toxicités et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Les patients doivent avoir reçu un agent anticoagulant pendant au moins 6 mois pour toute nouvelle TVP/EP ou tout autre signe de thromboembolie veineuse. Les patients présentant des signes de caillot artériel doivent être stables pendant 3 mois sous traitement antiplaquettaire ou autre anticoagulation jugé nécessaire par l'investigateur.
• Deuxième tumeur maligne primaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent les cancers à un stade précoce traités avec une intention curative, le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer du col de l'utérus in situ ou le cancer du sein in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif.
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 8 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouvelles métastases cérébrales ou d'élargissement confirmé par une imagerie répétée, et n'ont pas eu besoin de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant le traitement à l'étude.
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou active, antécédents de pneumonie non infectieuse, y compris symptomatique, et/ou de pneumonie nécessitant un traitement. Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Présence d'une affection gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption du médicament.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH ; anticorps anti-VIH 1/2).
• Le sujet a des antécédents connus ou est positif pour l'hépatite B (HBsAg réactif) ou l'anticorps de l'hépatite C est détecté).
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• - Sujets recevant des IMAO ou un médicament ayant une activité IMAO significative (mépéridine, linézolide, bleu de méthylène) dans les 21 jours précédant le dépistage. Voir l'annexe B pour les médicaments interdits associés à l'inhibition de la MAO.
• Tout antécédent de syndrome sérotoninergique (SS) après avoir reçu des médicaments sérotoninergiques.
• Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif pour un événement cardiovasculaire instable. L'intervalle QTcF de dépistage > 480 millisecondes est exclu. Dans le cas où un seul QTcF est > 480 millisecondes, le sujet peut s'inscrire si le QTcF moyen pour les 3 ECG est < 480 millisecondes. Pour les sujets présentant un retard de conduction intraventriculaire (intervalle QRS > 120 millisecondes), l'intervalle JTc peut être utilisé à la place du QTcF avec l'approbation du promoteur. Le JTc doit être < 340 millisecondes si JTc est utilisé à la place du QTcF. Les sujets avec un bloc de branche gauche sont exclus.

Remarque : L'allongement du QTcF dû au stimulateur cardiaque peut s'inscrire si le JTc est normal.

• Utilisation de tout inhibiteur de l'UGT1A9 depuis le dépistage jusqu'à la période de suivi, y compris les éléments suivants : diclofénac, imipramine, kétoconazole, acide méfénamique et probénécide.
• Antécédents de greffe d'organe nécessitant l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur.
• Toute condition, y compris les conditions psychiatriques, qui compromettrait la sécurité du sujet ou le respect du Protocole.
• Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois suivant le jour 1 de l'administration du médicament à l'étude, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association et arythmie nécessitant un traitement.
• Allergie ou réaction connue à l'un des composants de l'une ou l'autre des formulations du médicament à l'étude.