Badanie pembrolizumabu w skojarzeniu z epakadostatem u kobiet z nawracającym/przerzutowym rakiem endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
• Kobiety w wieku 18 lat lub starsze.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka endometrium, który jest nawracający, przetrwały lub przerzutowy.
• Kwalifikują się pacjenci z następującymi typami histologicznymi komórek nabłonka: gruczolakorak endometrioidalny, gruczolakorak surowiczy, rak mieszany nabłonkowo-komięsakowy (MMMT)
• Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST v1.1
• Pacjenci muszą posiadać zarchiwizowane próbki tkanek nie starsze niż 10 lat.
• Osoby badane muszą mieć status sprawności ECOG równy 0 lub 1.
• Pacjenci muszą ustąpić (tj. toksyczność stopnia ≤1 lub stan wyjściowy pacjenta, z wyjątkiem łysienia) po wszystkich wcześniejszych działaniach toksycznych związanych z leczeniem.
• Wcześniejsza terapia musi obejmować terapię skojarzoną platyną i taksanem.
• U pacjentów musi wystąpić nawrót lub progresja choroby po jednej linii leczenia w przypadku przerzutów/nawrotów
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni

• Pacjenci muszą mieć prawidłowe funkcje narządów i szpiku, jak określono poniżej. Wszystkie przesiewowe badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia Systemowe wartości laboratoryjne Bezwzględna liczba neutrofilów hematologicznych (ANC) ≥1500 /mcL Płytki krwi ≥100 000/mcL Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l (transfuzja jest dopuszczalna w celu spełnienia kryteria te) Nerki Stężenie kreatyniny LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) LUB

  • 50 ml/min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce. Bilirubina całkowita w surowicy wątrobowej ≤ ULN LUB Jeśli bilirubina całkowita przekracza GGN, należy sprawdzić stężenie bilirubiny sprzężonej, a pacjentów należy wykluczyć, jeśli wartość przekracza GGN.

AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u osób z przerzutami do wątroby Albumina >2,5 mg/dL Koagulacja Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT)

Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

≤1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych aKlirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem obowiązującym w placówce.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemną ciążę w surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Powinni również być chętni do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddania się zabiegowi chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Więcej informacji znajduje się w punkcie 4.4. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia ciąży (z co najmniej 99% pewnością) od badania przesiewowego do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku. Dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży. Patrz Załącznik A. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana metoda antykoncepcji dla pacjentki.
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby spodziewające się poczęcia dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekła steroidoterapia ogólnoustrojowa (w dawkach przekraczających 10 mg [> 10 mg] na dobę równoważnika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formą leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest stosowanie wziewnych lub miejscowych steroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce < 10 mg.

  2. Wcześniejsze przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem 1. badania lub nie odzyskane (≤ stopień 1 lub na początku badania) AE z powodu środków podanych ponad 4 tygodnie wcześniej. Wyjątkiem od tej reguły byłoby zastosowanie denosumabu.

  3. Udział w jakimkolwiek innym badaniu, w którym otrzymanie badanego leku nastąpiło w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki. W przypadku środków badawczych o długim okresie półtrwania (np. 5 dni) rejestracja przed piątym okresem półtrwania wymaga zgody monitora medycznego.

  4. Osobnicy, którzy otrzymali wcześniej inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (np. anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 i jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T) lub inhibitor IDO. Pacjenci, którzy otrzymali eksperymentalne szczepionki lub inne terapie immunologiczne, powinni zostać omówieni z monitorem medycznym w celu potwierdzenia kwalifikowalności.

  5. Osoby, które otrzymały jakikolwiek lek przeciwnowotworowy lub terapię w ciągu 21 dni poprzedzających otrzymanie pierwszej dawki badanego leku lub u których wystąpiły jakiekolwiek nierozwiązane toksyczności większe niż stopnia 1 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem stabilnych przewlekłych toksyczności, co do których nie oczekuje się ustąpienia ( tj. neurotoksyczność obwodowa, łysienie, zmęczenie itp.).

• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni terapii. Osoby badane musiały wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagały kortykosteroidów i nie miały popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wymywanie w przypadku paliatywnej radioterapii chorób innych niż ośrodkowy układ nerwowy za zgodą monitora medycznego. Osoby z jakąkolwiek aktywną lub nieaktywną chorobą lub zespołem autoimmunologicznym (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń, łuszczyca o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, stwardnienie rozsiane, zapalenie jelit choroby), która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat lub która jest poddawana terapii ogólnoustrojowej z powodu choroby autoimmunologicznej lub zapalnej (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

Uwaga: Wyjątki obejmują osoby z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą, niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej, kontrolowaną astmą, cukrzycą typu I, chorobą Gravesa-Basedowa lub chorobą Hashimoto lub z zatwierdzeniem monitora medycznego.

• Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Pacjenci muszą otrzymywać leki przeciwzakrzepowe przez co najmniej 6 miesięcy w przypadku każdej nowej ZŻG/ZP lub innych objawów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjenci z objawami zakrzepu tętniczego muszą być stabilni przez 3 miesiące, stosując terapię przeciwpłytkową lub inne leki przeciwzakrzepowe, jeśli badacz uzna to za konieczne.
• Znany drugi pierwotny nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raki we wczesnym stadium leczone z zamiarem wyleczenia, rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ lub rak piersi in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej.
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 8 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu potwierdzone przez powtórne badania obrazowe i nie wymagały sterydów przez co najmniej 14 dni przed leczeniem w ramach badania.
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie, w tym objawowe i/lub zapalenie płuc wymagające leczenia. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Obecność stanu żołądkowo-jelitowego, który może wpływać na wchłanianie leku.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV; przeciwciała przeciwko HIV 1/2).
• Pacjent ma znaną historię zapalenia wątroby typu B lub jest pozytywny na zapalenie wątroby typu B (reaktywny HBsAg) lub wykryto przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C).
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Osoby otrzymujące IMAO lub lek o znaczącej aktywności IMAO (meperydyna, linezolid, błękit metylenowy) w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym. Patrz Dodatek B dla zabronionych leków związanych z hamowaniem MAO.
• Jakakolwiek historia zespołu serotoninowego (SS) po otrzymaniu leków serotoninergicznych.
• Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne dla niestabilnego zdarzenia sercowo-naczyniowego. Przesiewowy odstęp QTcF > 480 milisekund jest wykluczony. W przypadku, gdy pojedynczy odstęp QTcF wynosi > 480 milisekund, pacjent może się zapisać, jeśli średni odstęp QTcF dla 3 EKG wynosi < 480 milisekund. U pacjentów z opóźnieniem przewodzenia śródkomorowego (odstęp QRS > 120 milisekund) zamiast QTcF można zastosować odstęp JTc za zgodą sponsora. JTc musi być < 340 milisekund, jeśli JTc jest używane zamiast QTcF. Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni.

Uwaga: Wydłużenie odstępu QTcF z powodu stymulatora może zostać zarejestrowane, jeśli JTc jest prawidłowe.

• Stosowanie dowolnego inhibitora UGT1A9 od badania przesiewowego do okresu obserwacji, w tym: diklofenaku, imipraminy, ketokonazolu, kwasu mefenamowego i probenecydu.
• Historia przeszczepu narządu wymagającego zastosowania terapii immunosupresyjnej.
• Każdy stan, w tym stan psychiczny, który zagrażałby bezpieczeństwu podmiotu lub przestrzeganiu Protokołu.
• Klinicznie istotna choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od pierwszego dnia podania badanego leku, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association oraz arytmia wymagająca leczenia.
• Znana alergia lub reakcja na jakikolwiek składnik preparatu badanego leku.