Eine Studie zu Pembrolizumab in Kombination mit Epacadostat bei Frauen mit rezidivierendem/metastasiertem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zum Verständnis und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer Einverständniserklärung (ICF).
• Frauen ab 18 Jahren.
• Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von Endometriumkrebs haben, der rezidivierend, persistierend oder metastasierend ist.
• Patienten mit den folgenden histologischen Epithelzelltypen sind geeignet: Endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, gemischtes Epithelkarzinom und Karzinosarkom (MMMT)
• Vorhandensein einer messbaren Krankheit gemäß RECIST v1.1
• Die Patienten müssen archivierte Gewebeproben haben, die nicht älter als 10 Jahre sind.
• Die Probanden müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
• Die Patienten müssen sich von allen früheren behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben (dh Toxizitätsgrad ≤ 1 oder Ausgangszustand des Patienten, außer Alopezie).
• Die vorherige Therapie muss eine Platin- und Taxan-Kombinationstherapie umfassen.
• Die Patienten müssen nach einer Therapielinie in der metastasierten/rezidivierenden Umgebung ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung aufweisen
• Lebenserwartung >12 Wochen

• Die Patienten müssen normale Organ- und Knochenmarkfunktionen haben, wie unten definiert. Alle Screening-Labortests sollten innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden dieses Kriterium) Nierenserum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER

  • 50 ml/min für Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN Gesamtbilirubin des Leberserums der Institution ≤ ULN ODER Wenn das Gesamtbilirubin den ULN übersteigt, muss konjugiertes Bilirubin überprüft werden, und Probanden sollten ausgeschlossen werden, wenn der Wert über dem ULN liegt.

AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen Albumin > 2,5 mg/dL Gerinnung International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT)

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. aKreatinin-Clearance sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden.

• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Serumschwangerschaft haben. Sie sollten auch bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Siehe Abschnitt 4.4 für weitere Einzelheiten. Alle weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, geeignete Vorkehrungen zu treffen, um eine Schwangerschaft (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu vermeiden. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaft zu mindestens 99 % verhindern. Siehe Anhang A. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode für die betroffene Person ist.
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, den Behandlungsplan und Labortests einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• 1. Schwangere oder stillende Frauen oder Probanden, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung 10 mg [> 10 mg] täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die Anwendung von inhalativen oder topischen Steroiden oder systemischen Kortikosteroiden < 10 mg ist erlaubt.

  2. Vorheriger monoklonaler Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder nicht erholt (≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von UEs aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden. Eine Ausnahme von dieser Regel wäre die Verwendung von Denosumab.

  3. Teilnahme an einer anderen Studie, bei der der Erhalt eines Prüfmedikaments innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis erfolgte. Für Prüfsubstanzen mit langen Halbwertszeiten (z. B. 5 Tage) erfordert die Registrierung vor der fünften Halbwertszeit die Genehmigung eines medizinischen Monitors.

  4. Probanden, die zuvor Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Anti-CTLA-4, Anti-PD-1, Anti-PD-L1 und alle anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die T-Zell-Kostimulation abzielen) oder einen IDO-Inhibitor erhalten haben. Patienten, die experimentelle Impfstoffe oder andere Immuntherapien erhalten haben, sollten mit dem medizinischen Monitor besprochen werden, um die Eignung zu bestätigen.

  5. Probanden, die in den 21 Tagen vor Erhalt ihrer ersten Dosis der Studienmedikation Antikrebsmedikamente oder -therapien erhalten haben oder eine ungelöste Toxizität von mehr als Grad 1 aus einer früheren Krebstherapie aufweisen, mit Ausnahme stabiler chronischer Toxizitäten, von denen nicht erwartet wird, dass sie sich auflösen ( dh periphere Neurotoxizität, Haarausfall, Müdigkeit usw.).

• Probanden, die innerhalb von 2 Wochen nach der Therapie eine vorherige Strahlentherapie erhalten haben. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist für die palliative Bestrahlung bei Nicht-ZNS-Erkrankungen mit Genehmigung eines medizinischen Monitors zulässig. Patienten mit einer aktiven oder inaktiven Autoimmunerkrankung oder einem Syndrom (z. B. rheumatoide Arthritis, Lupus, mittelschwere oder schwere Psoriasis, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen). Krankheit), die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte oder die eine systemische Therapie wegen einer Autoimmun- oder Entzündungskrankheit erhalten (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln).

Hinweis: Ausnahmen sind Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Hypothyreose, die bei Hormonersatz stabil ist, kontrolliertem Asthma, Typ-I-Diabetes, Morbus Basedow oder Hashimoto-Krankheit oder mit Genehmigung eines medizinischen Monitors.

• Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von Toxizitäten und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.
• Die Patienten müssen mindestens 6 Monate lang ein gerinnungshemmendes Mittel für jede neue TVT/LE oder andere Anzeichen einer venösen Thromboembolie erhalten haben. Patienten mit Anzeichen eines arteriellen Gerinnsels müssen für 3 Monate unter einer Thrombozytenaggregationshemmung oder einer anderen vom Prüfarzt als notwendig erachteten Antikoagulation stabil sein.
• Bekannte zweite primäre Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Krebs im Frühstadium, der mit kurativer Absicht behandelt wird, Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkrebs oder In-situ-Brustkrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.
• Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und jegliche neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen durch wiederholte Bildgebung bestätigt wurden und vor der Studienbehandlung mindestens 14 Tage lang keine Steroide benötigt haben.
• Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis in der Anamnese, einschließlich symptomatischer und/oder behandlungsbedürftiger Pneumonitis. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Vorhandensein einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann.
• Bekannte Geschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV; HIV 1/2-Antikörper).
• Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte oder ist positiv für Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) oder es wurden Hepatitis-C-Antikörper nachgewiesen).
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwutimpfstoff, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Probanden, die innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening MAOIs oder Medikamente mit signifikanter MAOI-Aktivität (Meperidin, Linezolid, Methylenblau) erhalten. Siehe Anhang B für verbotene Medikamente im Zusammenhang mit der MAO-Hemmung.
• Jegliche Geschichte des Serotonin-Syndroms (SS) nach der Einnahme von serotonergen Arzneimitteln.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam für ein instabiles kardiovaskuläres Ereignis ist. Screening-QTcF-Intervall > 480 Millisekunden ist ausgeschlossen. Für den Fall, dass ein einzelnes QTcF > 480 Millisekunden beträgt, kann der Proband aufgenommen werden, wenn das durchschnittliche QTcF für die 3 EKGs < 480 Millisekunden beträgt. Bei Patienten mit einer intraventrikulären Leitungsverzögerung (QRS-Intervall > 120 Millisekunden) kann das JTc-Intervall anstelle des QTcF mit Zustimmung des Sponsors verwendet werden. JTc muss < 340 Millisekunden sein, wenn JTc anstelle von QTcF verwendet wird. Personen mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen.

Hinweis: Eine QTcF-Verlängerung aufgrund eines Schrittmachers kann auftreten, wenn JTc normal ist.

• Verwendung eines beliebigen UGT1A9-Inhibitors vom Screening bis zum Nachbeobachtungszeitraum, einschließlich der folgenden: Diclofenac, Imipramin, Ketoconazol, Mefenaminsäure und Probenecid.
• Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine immunsuppressive Therapie erfordert.
• Jeder Zustand, einschließlich psychiatrischer Zustände, der die Sicherheit des Probanden oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Tag 1 der Verabreichung des Studienmedikaments, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association und therapiebedürftige Arrhythmie.
• Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil einer der Studienarzneimittelformulierungen.