Tutkimus pembrolitsumabista yhdistelmänä epacadostatin kanssa naisilla, joilla on uusiutuva/metastaattinen kohdun limakalvosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake (ICF).
• 18 vuotta täyttäneet naiset.
• Koehenkilöillä on oltava histologisesti vahvistettu kohdun limakalvon syövän diagnoosi, joka on uusiutuva, pysyvä tai metastaattinen.
• Potilaat, joilla on seuraavat histologiset epiteelisolutyypit, ovat kelvollisia: Endometrioidinen adenokarsinooma, seroosi adenokarsinooma, sekaepiteelisyövän syöpä ja karsinosarkooma (MMMT)
• Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen RECIST v1.1:n mukaan
• Potilaalla tulee olla enintään 10 vuotta vanha arkistoitu kudosnäyte.
• Koehenkilöiden ECOG-suorituskyvyn tilan on oltava 0 tai 1.
• Potilaiden on oltava toipuneet (ts. asteen ≤1 toksisuus tai potilaan lähtötilanne, paitsi hiustenlähtö) kaikista aikaisemmista hoitoon liittyvistä toksisuuksista.
• Aikaisempaan hoitoon tulee sisältyä platina- ja taksaaniyhdistelmähoito.
• Potilailla on oltava sairauden uusiutuminen tai eteneminen yhden hoitolinjan jälkeen metastaattisessa/toistuvassa ympäristössä
• Elinajanodote > 12 viikkoa

• Potilailla on oltava normaalit elinten ja ytimen toiminnot alla määritellyllä tavalla. Kaikki seulontalaboratoriokokeet tulee tehdä 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. Järjestelmän laboratorioarvo Hematologinen Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 500 /mcL Verihiutaleet ≥ 100 000 / mcL Hemoglobiini ≥9 g/dl tai ≥5,6 mmol/l (hyväksyttävä verensiirtoon tämä kriteeri) Munuaisseerumin kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​X normaalin yläraja (ULN) TAI

  • 50 ml/min koehenkilölle, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 X laitoksen ULN. Maksan seerumin kokonaisbilirubiini ≤ ULN TAI Jos kokonaisbilirubiini ylittää ULN:n, konjugoitu bilirubiini on tarkastettava ja tutkittavat tulee sulkea pois, jos arvo on ULN:n yläpuolella.

AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN TAI ≤ 5 X ULN potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä Albumiini > 2,5 mg/dl Kansainvälinen hyytymissuhde (INR) tai protrombiiniaika (PT)

Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

≤1,5 X ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella. Kreatiniinipuhdistuma on laskettava laitoksen standardien mukaan.

• Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiivinen seerumiraskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen annoksen tutkimuslääkitystä. Heidän tulee myös olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Katso lisätietoja kohdasta 4.4. Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on suostuttava asianmukaisiin varotoimiin raskauden välttämiseksi (vähintään 99 %:n varmuudella) seulonnasta 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Sallitut menetelmät, jotka ovat vähintään 99 % tehokkaita raskauden ehkäisyssä. Katso liite A Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on tavallinen elämäntapa ja suositeltava ehkäisymenetelmä.
• Koehenkilöiden on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa ja laboratoriotutkimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai koehenkilöt, jotka odottavat tulevansa raskaaksi tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Immuunipuutosdiagnoosi tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annos ylittää 10 mg [> 10 mg] päivässä prednisoniekvivalenttia) tai mikä tahansa muu immunosuppressiivinen hoito 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Inhaloitavien tai paikallisten steroidien tai systeemisten kortikosteroidien käyttö < 10 mg on sallittu.

  2. Aiempi monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon sisällä ennen tutkimusta päivää 1 tai ei toipunut (≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkkeistä johtuvista haittavaikutuksista. Poikkeus tähän sääntöön on denosumabin käyttö.

  3. Osallistuminen muihin tutkimuksiin, joissa tutkimuslääkettä saatiin 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä annosta. Pitkät puoliintumisajat (esim. 5 päivää) tutkittavien lääkeaineiden rekisteröinti ennen viidettä puoliintumisaikaa edellyttää lääkärin hyväksynnän.

  4. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aikaisempia immuunitarkastuspisteen estäjiä (esim. anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ja mitä tahansa muuta vasta-ainetta tai lääkettä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen kostimulaatioon) tai IDO-estäjää. Koehenkilöistä, jotka ovat saaneet kokeellisia rokotteita tai muita immuunihoitoja, tulee keskustella lääkärin kanssa kelpoisuuden varmistamiseksi.

  5. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet mitä tahansa syöpälääkitystä tai terapiaa 21 päivän aikana ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista tai joilla on aiemmasta syöpähoidosta yli asteen 1 korjaamaton toksisuus, lukuun ottamatta stabiileja kroonisia toksisuuksia, joiden ei odoteta paranevan ( eli perifeerinen neurotoksisuus, hiustenlähtö, väsymys jne.).

• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet sädehoitoa 2 viikon sisällä hoidosta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Muiden kuin keskushermoston sairauksien palliatiivisessa säteilyssä sallitaan 1 viikon huuhtelu lääkärintarkastuksen hyväksynnällä. Koehenkilöt, joilla on jokin aktiivinen tai inaktiivinen autoimmuunisairaus tai -oireyhtymä (esim. nivelreuma, lupus, kohtalainen tai vaikea psoriaasi, multippeliskleroosi, tulehduksellinen suolistosairaus) sairaus), joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana tai jotka saavat systeemistä hoitoa autoimmuunisairauteen tai tulehdussairauteen (eli käyttämällä sairautta modifioivia aineita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä).

Huomautus: Poikkeuksia ovat henkilöt, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla, hallinnassa oleva astma, tyypin I diabetes, Gravesin tauti tai Hashimoton tauti tai joilla on lääkärin hyväksyntä.

• Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisistä vaikutuksista ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• Potilaiden on täytynyt saada antikoagulanttia vähintään 6 kuukauden ajan uusien syvän laskimotromboembolioiden tai muiden laskimotromboembolian todisteiden varalta. Potilaiden, joilla on merkkejä valtimohyytymisestä, on oltava stabiileja 3 kuukauden ajan verihiutaleiden estohoidossa tai muussa tutkijan tarpeelliseksi katsomassa antikoagulaatiossa.
• Tunnettu toinen primaarinen pahanlaatuisuus, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat varhaisen vaiheen syövät, joita hoidetaan parantavalla tarkoituksella, ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä tai in situ rintasyöpä, joka on läpikäynyt mahdollisesti parantavan hoidon.
• Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 8 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajenevista aivoetastaasseista. varmistettu toistuvalla kuvantamisella, eivätkä ole vaatineet steroideja vähintään 14 päivään ennen tutkimushoitoa.
• Todisteet interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuva pneumoniitti, mukaan lukien oireinen, ja/tai hoitoa vaativa keuhkotulehdus. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Ruoansulatuskanavan sairaus, joka voi vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV; HIV 1/2 -vasta-aineet).
• Potilaalla on tiedossa tai on positiivinen hepatiitti B (HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C -vasta-aine on havaittu).
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Potilaat, jotka saavat MAO-estäjiä tai lääkettä, jolla on merkittävää MAOI-aktiivisuutta (meperidiini, linetsolidi, metyleenisininen) 21 päivän aikana ennen seulontaa. Katso liitteestä B MAO-estoon liittyvät kielletyt lääkkeet.
• Mikä tahansa serotoniinioireyhtymän (SS) historia serotonergisten lääkkeiden saamisen jälkeen.
• Epänormaalin EKG:n historia tai esiintyminen, jolla on tutkijan mielestä kliinisesti merkitystä epästabiilin kardiovaskulaarisen tapahtuman kannalta. Seulonta-QTcF-väli > 480 millisekuntia on poissuljettu. Jos yksittäinen QTcF on > 480 millisekuntia, tutkittava voi ilmoittautua, jos kolmen EKG:n keskimääräinen QTcF on < 480 millisekuntia. Koehenkilöillä, joilla on intraventrikulaarinen johtumisviive (QRS-väli > 120 millisekuntia), JTc-väliä voidaan käyttää QTcF:n sijasta sponsorin hyväksynnällä. JTc:n on oltava < 340 millisekuntia, jos JTc:tä käytetään QTcF:n sijasta. Koehenkilöt, joilla on vasemman nipun haarakatkos, suljetaan pois.

Huomautus: Tahdistimesta johtuva QTcF-ajan piteneminen saattaa liittyä, jos JTc on normaali.

• Minkä tahansa UGT1A9-estäjän käyttö seulonnasta seurantajaksoon asti, mukaan lukien seuraavat: diklofenaakki, imipramiini, ketokonatsoli, mefenaamihappo ja probenesidi.
• Aiempi elinsiirto, joka vaatii immunosuppressiivisen hoidon käyttöä.
• Mikä tahansa tila, mukaan lukien psykiatriset tilat, jotka vaarantaisivat tutkittavan turvallisuuden tai pöytäkirjan noudattamisen.
• Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta päivästä 1, New York Heart Associationin luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja hoitoa vaativa rytmihäiriö.
• Tunnettu allergia tai reaktio jommankumman tutkimuslääkeformulaation mihin tahansa komponenttiin.