A pembrolizumab és az epacadostat kombináció vizsgálata visszatérő/metasztatikus endometriális karcinómában szenvedő nőknél

Bevételi kritériumok:

• A tájékozott hozzájárulási űrlap (ICF) megértésének képessége és aláírására való hajlandóság.
• 18 éves vagy idősebb nők.
• Az alanyoknak szövettanilag megerősített endometriumrák diagnózissal kell rendelkezniük, amely visszatérő, tartós vagy áttétes.
• A következő szövettani hámsejttípusokkal rendelkező betegek jogosultak: endometrioid adenokarcinóma, savós adenokarcinóma, vegyes epiteliális karcinóma és karcinoszarkóma (MMMT)
• Mérhető betegség jelenléte a RECIST v1.1 szerint
• A betegeknek 10 évesnél nem régebbi archivált szövetmintával kell rendelkezniük.
• Az alanyok ECOG teljesítményállapotának 0 vagy 1 kell lennie.
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk (azaz ≤1-es fokozatú toxicitás vagy a beteg kiindulási állapota, kivéve az alopecia) minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból.
• A korábbi kezelésnek platina és taxán kombinációs kezelést kell tartalmaznia.
• A betegeknél a betegségnek kiújulnia vagy előrehaladnia kell egy terápiás vonal után metasztatikus/rekurrens környezetben.
• Várható élettartam >12 hét

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározottak szerint. Minden szűrőlaboratóriumi vizsgálatot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 7 napon belül. Rendszer laboratóriumi érték Hematológiai abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /mcL Thrombocyta ≥100000/mcL Hemoglobin ≥9 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L (a transzfúzióhoz 5,6 mmol/L elfogadható). ez a kritérium) Vese-szérum kreatinin VAGY Kreatinin-clearance mért vagy számított (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY

  • 50 ml/perc azoknál a személyeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek. A májszérum összbilirubin értéke ≤ ULN VAGY Ha az összbilirubin meghaladja az ULN-t, ellenőrizni kell a konjugált bilirubint, és az alanyokat ki kell zárni, ha az érték meghaladja a felső határértéket.

AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májmetasztázisok esetén Albumin > 2,5 mg/dl Alvadási nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT)

Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. A kreatinin clearance-t intézményi standard szerint kell kiszámítani.

• A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív szérumterhességnek kell lenniük a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. További részletekért lásd a 4.4 szakaszt. Minden fogamzóképes női alanynak bele kell egyeznie, hogy megfelelő óvintézkedéseket tegyen a terhesség elkerülése érdekében (legalább 99%-os biztonsággal) a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig. Engedélyezett módszerek, amelyek legalább 99%-ban hatékonyak a terhesség megelőzésében. Lásd az A függeléket. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.
• Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési tervnek és a laboratóriumi vizsgálatoknak.

Kizárási kritériumok:

• 1. Terhes vagy szoptató nők vagy alanyok, akik a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esnek, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig. Immunhiány diagnózisa vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (adagolást meghaladó adagban). napi 10 mg [> 10 mg] prednizon ekvivalens) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül. Inhalációs vagy helyi szteroidok vagy szisztémás kortikoszteroidok < 10 mg-os alkalmazása megengedett.

  2. Korábbi monoklonális antitest a vizsgálat előtti 4 héten belül Az 1. napon, vagy nem gyógyult (≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek következtében fellépő mellékhatásokból. Ez alól a szabály alól kivétel a denosumab alkalmazása.

  3. Részvétel bármely más olyan vizsgálatban, amelyben a vizsgált vizsgálati gyógyszer átvétele az első adagot megelőző 28 napon vagy 5 felezési időn belül történt (amelyik hosszabb). A hosszú felezési idejű (pl. 5 nap) vizsgálati szerek esetében az ötödik felezési idő előtti felvételhez orvosi monitor jóváhagyása szükséges.

  4. Azok az alanyok, akik előzetesen immunellenőrző-gátlót (pl. anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, és bármely más, specifikusan T-sejt kostimulációt célzó antitestet vagy gyógyszert) vagy IDO-gátlót kaptak. Azokat az alanyokat, akik kísérleti vakcinát vagy más immunterápiát kaptak, meg kell beszélni az orvosi monitorral a jogosultság megerősítése érdekében.

  5. Azok az alanyok, akik rákellenes gyógyszert vagy terápiát kaptak az első adag vizsgálati gyógyszeres adagjuk beadását megelőző 21 napban, vagy akiknél a korábbi rákellenes terápia 1-es fokozatánál nagyobb mértékű megoldatlan toxicitást szenvedtek, kivéve a stabil krónikus toxicitásokat, amelyek várhatóan nem múlnak el ( azaz perifériás neurotoxicitás, alopecia, fáradtság stb.).

• Azok az alanyok, akik korábban sugárkezelésben részesültek a kezelést követő 2 héten belül. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem volt szükségük kortikoszteroidokra, és nem volt sugárfertőzésük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén 1 hetes kimosás megengedett, orvosi monitor jóváhagyásával. Olyan alanyok, akiknek aktív vagy inaktív autoimmun betegsége vagy szindrómája (pl. rheumatoid arthritis, lupus, közepes vagy súlyos pikkelysömör, szklerózis multiplex, bélgyulladás) szenved betegség), amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben, vagy akik autoimmun vagy gyulladásos betegség miatt szisztémás terápiában részesülnek (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával).

Megjegyzés: A kivételek közé tartoznak azok a személyek, akiknek vitiligo vagy megoldódott gyermekkori asztma/atópia, hormonpótlásra stabil hypothyreosis, kontrollált asztma, I-es típusú cukorbetegség, Graves-kór vagy Hashimoto-kór, illetve orvosi felügyeleti jóváhagyással rendelkező alanyok tartoznak.

• Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásaiból és/vagy szövődményeiből.
• A betegeknek legalább 6 hónapig véralvadásgátló szert kell kapniuk minden új MVT/PE vagy a vénás thromboembolia egyéb jelei miatt. Azoknak a betegeknek, akiknél artériás vérrögképződés mutatkozik, 3 hónapig stabilnak kell lennie, ha a vizsgáló által szükségesnek ítélt thrombocyta-aggregációt gátló vagy egyéb véralvadásgátló kezelést kapnak.
• Ismert második elsődleges rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képeznek a gyógyító szándékkal kezelt korai stádiumú daganatok, a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma, az in situ méhnyakrák vagy az in situ emlőrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 8 hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra. ismételt képalkotással megerősítették, és a vizsgálati kezelés előtt legalább 14 napig nem volt szükségük szteroidra.
• Bizonyíték intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás az anamnézisben, beleértve a tüneti és/vagy kezelést igénylő tüdőgyulladást. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Olyan gyomor-bélrendszeri állapot jelenléte, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását.
• Humán immunhiány vírus (HIV; HIV 1/2 antitestek) ismert anamnézisében.
• Az alany ismert anamnézisében hepatitis B (HBsAg-reaktív) vagy pozitív, vagy hepatitis C antitestet mutattak ki).
• Élő, legyengített vakcina kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Olyan alanyok, akik a szűrést megelőző 21 napon belül MAOI-t vagy jelentős MAOI-aktivitással rendelkező gyógyszert (meperidin, linezolid, metilénkék) kaptak. Lásd a B. függeléket a MAO gátlással kapcsolatos tiltott gyógyszerekről.
• Bármilyen anamnézisben szereplő szerotonin szindróma (SS) szerotonerg gyógyszerek szedése után.
• Rendellenes elektrokardiogram (EKG) anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős instabil kardiovaszkuláris esemény szempontjából. A 480 milliszekundumnál hosszabb QTcF-intervallum szűrése kizárt. Abban az esetben, ha egyetlen QTcF > 480 ezredmásodperc, az alany akkor jelentkezhet be, ha a 3 EKG átlagos QTcF értéke < 480 ezredmásodperc. Azoknál az alanyoknál, akiknél az intravénás vezetési késleltetés (QRS-intervallum > 120 milliszekundum) szenved, a szponzor jóváhagyásával a QTcF helyett a JTc intervallum is használható. A JTc-nek < 340 ezredmásodpercnek kell lennie, ha a QTcF helyett JTc-t használnak. A bal oldali köteg elágazás blokkjával rendelkező alanyok nem tartoznak ide.

Megjegyzés: A pacemaker miatti QTcF megnyúlás jelentkezhet, ha a JTc normális.

• Bármely UGT1A9 gátló alkalmazása a szűréstől a követési időszakig, beleértve a következőket: diklofenak, imipramin, ketokonazol, mefenaminsav és probenecid.
• Immunszuppresszív terápia alkalmazását igénylő szervátültetés anamnézisében.
• Minden olyan állapot, beleértve a pszichiátriai állapotokat is, amelyek veszélyeztetik az alany biztonságát vagy a Jegyzőkönyvnek való megfelelést.
• Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve az instabil anginát, akut miokardiális infarktus a vizsgálati gyógyszer beadásától számított 6 hónapon belül, a New York Heart Association III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelensége és terápiát igénylő aritmia.
• Ismert allergia vagy reakció bármely vizsgált gyógyszerkészítmény bármely összetevőjére.