Un estudio de pembrolizumab en combinación con epacadostat en mujeres con carcinoma endometrial recurrente/metastásico

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado (ICF).
• Mujeres de 18 años o más.
• Los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de endometrio, que es recurrente, persistente o metastásico.
• Los pacientes con los siguientes tipos de células epiteliales histológicas son elegibles: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma epitelial mixto y carcinosarcoma (MMMT)
• Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1
• Los pacientes deben tener una muestra de tejido archivada que no tenga más de 10 años.
• Los sujetos deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Los pacientes deben haberse recuperado (es decir, toxicidad de grado ≤1 o el estado inicial del paciente, excepto la alopecia) de todas las toxicidades anteriores relacionadas con el tratamiento.
• La terapia previa debe incluir una combinación de platino y taxanos.
• Los pacientes deben tener recurrencia o progresión de la enfermedad después de una línea de terapia en el entorno metastásico/recurrente
• Esperanza de vida >12 semanas

• Los pacientes deben tener funciones normales de órganos y médula como se define a continuación. Todas las pruebas de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento. Sistema Laboratorio Valor Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL Plaquetas ≥100 000 /mcL Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L (la transfusión es aceptable para cumplir este criterio) Creatinina sérica renal O Depuración de creatinina medida o calculada (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 X límite superior normal (LSN) O

  • 50 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional Bilirrubina total en suero hepático ≤ ULN O Si la bilirrubina total excede el ULN, se debe verificar la bilirrubina conjugada y los sujetos deben excluirse si el valor está por encima del ULN.

AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas Albúmina > 2,5 mg/dl Razón internacional normalizada (INR) de coagulación o tiempo de protrombina (PT)

Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

≤1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes a El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener un embarazo en suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. También deben estar dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Consulte la sección 4.4 para obtener más detalles. Todas las mujeres en edad fértil deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo (con al menos un 99 % de certeza) desde la selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Métodos permitidos que son al menos 99% efectivos para prevenir el embarazo. Consulte el Apéndice A. Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

Criterio de exclusión:

• 1. Mujeres embarazadas o lactantes o sujetos que esperan concebir hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que exceden 10 mg [> 10 mg] diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos o corticosteroides sistémicos < 10 mg.

  2. Anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o no recuperado (≤ Grado 1 o al inicio) de AA debido a agentes administrados más de 4 semanas antes. La excepción a esta regla sería el uso de denosumab.

  3. Participación en cualquier otro estudio en el que se haya recibido un fármaco del estudio en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis. Para los agentes en investigación con vidas medias largas (p. ej., 5 días), la inscripción antes de la quinta vida media requiere la aprobación del monitor médico.

  4. Sujetos que hayan recibido previamente inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. ej., anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T) o un inhibidor de IDO. Los sujetos que hayan recibido vacunas experimentales u otras terapias inmunitarias deben ser discutidos con el monitor médico para confirmar la elegibilidad.

  5. Sujetos que hayan recibido cualquier medicación o terapia contra el cáncer en los 21 días anteriores a recibir su primera dosis de la medicación del estudio o que tengan una toxicidad no resuelta superior al grado 1 de la terapia anticancerosa anterior, excepto las toxicidades crónicas estables que no se espera que se resuelvan ( es decir, neurotoxicidad periférica, alopecia, fatiga, etc.).

• Sujetos que han recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores a la terapia. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa a enfermedades que no pertenecen al SNC con la aprobación del monitor médico. Sujetos que tienen cualquier enfermedad o síndrome autoinmune activo o inactivo (es decir, artritis reumatoide, lupus, psoriasis moderada o grave, esclerosis múltiple, inflamación del intestino enfermedad) que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años o que está recibiendo terapia sistémica para una enfermedad autoinmune o inflamatoria (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

Nota: Las excepciones incluyen sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta, hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal, asma controlada, diabetes tipo I, enfermedad de Graves o enfermedad de Hashimoto, o con la aprobación del monitor médico.

• Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de las toxicidades y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Los pacientes deben haber recibido un agente anticoagulante durante al menos 6 meses por cualquier TVP/EP nueva u otra evidencia de tromboembolismo venoso. Los pacientes con evidencia de coágulo arterial deben permanecer estables durante 3 meses con terapia antiplaquetaria u otra anticoagulación que el investigador considere necesaria.
• Segunda neoplasia maligna primaria conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen cánceres en etapa temprana tratados con intención curativa, carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de cuello uterino in situ o cáncer de mama in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos 8 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento. confirmado por imágenes repetidas, y no han requerido esteroides durante al menos 14 días antes del tratamiento del estudio.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o activa, antecedentes de neumonitis no infecciosa, incluida la sintomática, y/o neumonitis que requiere tratamiento. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Presencia de una afección gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH; anticuerpos contra el VIH 1/2).
• El sujeto tiene antecedentes conocidos o es positivo para la hepatitis B (HBsAg reactivo) o se detectan anticuerpos contra la hepatitis C).
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Sujetos que reciben IMAO o fármacos que tienen una actividad IMAO significativa (meperidina, linezolida, azul de metileno) dentro de los 21 días anteriores a la selección. Consulte el Apéndice B para conocer los medicamentos prohibidos asociados con la inhibición de la MAO.
• Cualquier antecedente de Síndrome Serotoninérgico (SS) después de recibir fármacos serotoninérgicos.
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo para un evento cardiovascular inestable. Se excluye el intervalo QTcF de detección > 480 milisegundos. En el caso de que un único QTcF sea > 480 milisegundos, el sujeto podrá inscribirse si el QTcF medio de los 3 ECG es < 480 milisegundos. Para sujetos con un retraso en la conducción intraventricular (intervalo QRS > 120 milisegundos), se puede usar el intervalo JTc en lugar del QTcF con la aprobación del patrocinador. El JTc debe ser < 340 milisegundos si se utiliza JTc en lugar de QTcF. Se excluyen los sujetos con bloqueo de rama izquierda del haz de His.

Nota: la prolongación de QTcF debido a un marcapasos puede inscribirse si el JTc es normal.

• Uso de cualquier inhibidor de UGT1A9 desde la detección hasta el período de seguimiento, incluidos los siguientes: diclofenaco, imipramina, ketoconazol, ácido mefenámico y probenecid.
• Antecedentes de trasplante de órganos que requieran uso de terapia inmunosupresora.
• Cualquier condición, incluidas las condiciones psiquiátricas, que pondría en peligro la seguridad del sujeto o el cumplimiento del Protocolo.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al día 1 de la administración del fármaco del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association y arritmia que requiere terapia.
• Alergia conocida o reacción a cualquier componente de cualquiera de las formulaciones del fármaco del estudio.