Um estudo de pembrolizumabe em combinação com epacadostat em mulheres com carcinoma endometrial recorrente/metastático

Critério de inclusão:

• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um termo de consentimento informado (TCLE).
• Mulheres com 18 anos ou mais.
• Os indivíduos devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de endométrio, que é recorrente, persistente ou metastático.
• Pacientes com os seguintes tipos histológicos de células epiteliais são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma epitelial misto e carcinossarcoma (MMMT)
• Presença de doença mensurável por RECIST v1.1
• Os pacientes devem ter amostras de tecido arquivadas com menos de 10 anos de idade.
• Os indivíduos devem ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter se recuperado (isto é, toxicidade de grau ≤1 ou estado basal do paciente, exceto alopecia) de todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento.
• A terapia prévia deve incluir terapia combinada de platina e taxano.
• Os pacientes devem ter recorrência ou progressão da doença após uma linha de terapia no cenário metastático/recorrente
• Expectativa de vida > 12 semanas

• Os pacientes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo. Todos os testes laboratoriais de triagem devem ser realizados dentro de 7 dias após o início do tratamento. este critério) Renal Creatinina sérica OU Depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU

  • 50 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional Soro hepático bilirrubina total ≤ LSN OU Se a bilirrubina total exceder o LSN, a bilirrubina conjugada deve ser verificada e os indivíduos devem ser excluídos se o valor estiver acima do LSN.

AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas Albumina >2,5 mg/dL Coagulação Taxa Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT)

Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

≤1,5 X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes aA depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter uma gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Eles também devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Consulte a seção 4.4 para obter mais detalhes. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Métodos permitidos que são pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez. Consulte o Apêndice A Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.
• Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os exames laboratoriais.

Critério de exclusão:

• 1. Mulheres grávidas ou lactantes ou indivíduos que esperam conceber crianças dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (em dosagem superior 10 mg [> 10 mg] diariamente de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. O uso de esteróides inalatórios ou tópicos ou corticosteróides sistêmicos < 10 mg é permitido.

  2. Anticorpo monoclonal prévio dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou não recuperado (≤ Grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes. A exceção a esta regra seria o uso de denosumabe.

  3. Participação em qualquer outro estudo no qual o recebimento de um medicamento do estudo experimental ocorreu dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose. Para agentes experimentais com meias-vidas longas (por exemplo, 5 dias), a inscrição antes da quinta meia-vida requer aprovação do monitor médico.

  4. Indivíduos que receberam inibidores do ponto de controle imunológico anteriores (por exemplo, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T) ou um inibidor de IDO. Os indivíduos que receberam vacinas experimentais ou outras terapias imunológicas devem ser discutidos com o monitor médico para confirmar a elegibilidade.

  5. Indivíduos que receberam qualquer medicação ou terapia anticancerígena nos 21 dias anteriores ao recebimento de sua primeira dose da medicação do estudo ou têm qualquer toxicidade não resolvida superior a Grau 1 de terapia anticancerígena anterior, exceto toxicidades crônicas estáveis ​​que não devem ser resolvidas ( isto é, neurotoxicidade periférica, alopecia, fadiga, etc).

• Indivíduos que tiveram radioterapia prévia dentro de 2 semanas de terapia. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa para doenças não do SNC com aprovação do monitor médico. Indivíduos que têm qualquer doença ou síndrome autoimune ativa ou inativa (ou seja, artrite reumatóide, lúpus, psoríase moderada ou grave, esclerose múltipla, inflamação intestinal doença) que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos ou que está recebendo terapia sistêmica para uma doença autoimune ou inflamatória (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras).

Nota: As exceções incluem indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida, hipotireoidismo estável com reposição hormonal, asma controlada, diabetes tipo I, doença de Graves ou doença de Hashimoto, ou com aprovação do monitor médico.

• Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de toxicidades e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Os pacientes devem ter recebido agente anticoagulante por pelo menos 6 meses para qualquer nova TVP/EP ou outra evidência de tromboembolismo venoso. Os pacientes com evidência de coágulo arterial devem permanecer estáveis ​​por 3 meses em terapia antiplaquetária ou outra anticoagulação considerada necessária pelo investigador.
• Segunda malignidade primária conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem cânceres em estágio inicial tratados com intenção curativa, carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical in situ ou câncer de mama in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes confirmados por exames de imagem repetidos e não precisaram de esteróides por pelo menos 14 dias antes do tratamento do estudo.
• Evidência de doença pulmonar intersticial ou ativa, história de pneumonite não infecciosa, incluindo sintomática e/ou pneumonite que requer tratamento. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Presença de uma condição gastrointestinal que possa afetar a absorção do medicamento.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV; anticorpos HIV 1/2).
• O indivíduo tem um histórico conhecido ou é positivo para hepatite B (HBsAg reativo) ou anticorpo para hepatite C é detectado).
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Indivíduos que receberam MAOIs ou medicamentos com atividade significativa de MAOI (meperidina, linezolida, azul de metileno) nos 21 dias anteriores à triagem. Consulte o Apêndice B para medicamentos proibidos associados à inibição da MAO.
• Qualquer história de Síndrome da Serotonina (SS) após receber drogas serotoninérgicas.
• História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo para um evento cardiovascular instável. O intervalo QTcF de triagem > 480 milissegundos é excluído. No caso de um único QTcF ser > 480 milissegundos, o indivíduo pode se inscrever se o QTcF médio para os 3 ECGs for < 480 milissegundos. Para indivíduos com atraso na condução intraventricular (intervalo QRS > 120 milissegundos), o intervalo JTc pode ser usado no lugar do QTcF com a aprovação do patrocinador. O JTc deve ser < 340 milissegundos se o JTc for usado no lugar do QTcF. Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo são excluídos.

Observação: o prolongamento do QTcF devido ao marcapasso pode ocorrer se o JTc estiver normal.

• Uso de qualquer inibidor de UGT1A9 desde a triagem até o período de acompanhamento, incluindo os seguintes: diclofenaco, imipramina, cetoconazol, ácido mefenâmico e probenecida.
• História de transplante de órgãos que requer uso de terapia imunossupressora.
• Qualquer condição, incluindo condições psiquiátricas, que coloque em risco a segurança do sujeito ou o cumprimento do Protocolo.
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses a partir do dia 1 da administração do medicamento do estudo, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association e arritmia que requer terapia.
• Alergia conhecida ou reação a qualquer componente da formulação do medicamento do estudo.