Клазакизумаб у пациентов с высокой чувствительностью к HLA, ожидающих трансплантации почки

Это одноцентровое открытое одногрупповое исследовательское исследование фазы I/II. В этом испытании в первую очередь будут изучаться безопасность и переносимость клазакизумаба, назначаемого после того, как согласившиеся и подходящие пациенты начнут десенсибилизирующую терапию для достижения трансплантации почки HLAi в медицинском центре Cedars-Sinai. Будут оцениваться 20 субъектов (в возрасте от 15 до 75 лет), которые имеют высокую сенсибилизацию к HLA (HS), как определено cPRA ≥50% и имеют право на десенсибилизацию. Все пациенты будут включены в программу трансплантации почки в медицинском центре Cedars-Sinai. После начала десенсибилизации будут оцениваться анти-HLA-антитела, которые связаны с ABMR и/или потерей трансплантата. Антитела к HLA будут определяться с помощью систем твердофазного анализа, которые в настоящее время используются в лаборатории HLA медицинского центра Cedars-Sinai. Эти анти-HLA-антитела могут возникать естественным путем или в результате предыдущей беременности, переливаний крови или предшествующих трансплантаций. У пациентов, получающих 6 доз клазакизумаба для десенсибилизации, будут взяты образцы крови на HLA-антитела и другие контрольные образцы крови, а также иммунологические исследования, как указано выше. Если пациенты получат трансплантат HLAi во время исследования, участники получат стандартный посттрансплантационный иммуносупрессивный протокол и клазакизумаб 25 мг подкожно каждые 4 недели X 6 доз с иммунным мониторингом, как указано.

Иммунный мониторинг в образцах крови на субпопуляции Treg, Tfh, Th17 и B-клеток, а также мониторинг IL-6 и CRP будет проводиться в лаборатории иммунологии трансплантации Cedars-Sinai.

Пациенты, идентифицированные как участники исследования, будут HS и внесены в список для трансплантации почки HLAi в Медицинском центре Cedars-Sinai. Cedars-Sinai является крупным центром десенсибилизации в США и ежегодно выполняет около 80 трансплантаций почек HLAi. Около 100 новых пациентов с HS ежегодно направляются в Cedars-Sinai как потенциальные кандидаты на десенсибилизацию. Подходящие пациенты, включенные в исследование, сначала получат PLEX (5-7 сеансов) + ВВИГ и получат клазакизумаб 25 мг подкожно через одну неделю после ВВИГ. Если после начальной дозы не наблюдается никаких проблем с безопасностью/переносимостью/эффективностью, пациенты получают 5 дополнительных инъекций каждые 4 недели. Если пациенты получают трансплантацию HLAi, прием клазакизумаба будет продолжен в течение 6 месяцев после трансплантации по 25 мг подкожно каждые 4 недели в виде 6 доз (начиная с 5-го дня после трансплантации). Протокольная биопсия будет выполнена через 6 месяцев после трансплантации для оценки аллотрансплантата на наличие признаков ABMR, включая окрашивание C4d и ТГ с использованием критериев Banff 2015. Пациенты продолжат прием еще 6 доз в течение 6 месяцев, если после 6-й дозы клазакизумаба появятся улучшения. Пациентам, у которых появляются признаки стойкой дисфункции аллотрансплантата, может быть назначена непротокольная биопсия. Пациентам, получившим 12 доз клазакизумаба после трансплантации, будет проведена биопсия по протоколу 12M. В случае, если у пациента не наблюдается улучшения после получения 6 доз клазакизумаба, дальнейшее лечение не проводится, и пациент возвращается на 365-й день для последнего визита в рамках исследования. Все субъекты будут оцениваться на основе намерения лечить. Скорость набора субъектов будет ограничена не более чем 1-2 субъектами в месяц в течение первых трех месяцев, чтобы обеспечить безопасность для всех субъектов. По завершении терапии клазакизумабом будут проведены повторные лабораторные исследования для определения влияния на уровни и корреляции с любыми потенциальными событиями.

Субъекты будут находиться под наблюдением, чтобы определить, является ли использование клазакизумаба для десенсибилизации в этой популяции пациентов с высоким риском трансплантации безопасным и инфекционным риском. Кроме того, исследователи определят влияние лечения клазакизумабом на антитела к HLA, чтобы улучшить доступ к трансплантации HLAi для этих людей. Исследователи ранее сообщали о критериях приемлемости трансплантации почек HLAi. Оценки биопсии почек будут выполняться через 6 месяцев (по протоколу) и 12 месяцев (для тех, кто получил 12 доз терапии). Исследователи оценят пересаженных пациентов, чтобы определить число тех, кто также поддерживает жизнеспособный и функционирующий аллотрансплантат почки. Все субъекты будут оцениваться на основе намерения лечить. Скорость набора субъектов будет ограничена не более чем 1-2 субъектами в месяц в течение первых трех месяцев, чтобы обеспечить безопасность для всех субъектов.