Clazakizumab hos svært HLA-sensibiliserte pasienter som venter på nyretransplantasjon

Dette er et enkelt senter, Fase I/II, åpen enkeltarms eksplorativ studie. Studien vil først og fremst undersøke sikkerheten og toleransen til clazakizumab gitt etter samtykkende og kvalifiserte pasienter begynner desensibiliseringsterapi for å oppnå HLAi nyretransplantasjon ved Cedars-Sinai Medical Center. 20 forsøkspersoner (i alderen 15 til 75) som er svært HLA-sensibiliserte (HS) som bestemt av cPRA ≥50 % og er kvalifisert for desensibilisering vil bli evaluert. Alle pasienter vil bli hentet fra nyretransplantasjonsprogrammet ved Cedars-Sinai Medical Center. Når desensibilisering begynner, vil anti-HLA-antistoffer bli vurdert som er assosiert med ABMR og/eller grafttap. HLA-antistoffer vil bli oppdaget ved hjelp av fastfase-analysesystemer som for tiden brukes ved Cedars-Sinai Medical Center HLA Laboratory. Disse anti-HLA-antistoffene kan være et resultat av naturlig eller fra tidligere graviditet, transfusjoner eller tidligere transplantasjoner. Pasienter behandlet med clazakizumab x 6 doser for desensibilisering vil ha blodprøvetaking for HLA-antistoffer, og andre overvåkingsblodprøver samt immunologiske studier som skissert. Hvis pasienter mottar en HLAi-transplantasjon under studien, vil deltakerne motta standard immunsuppressiv protokoll etter transplantasjon, og clazakizumab 25 mg SC Q4W X 6 doser med immunovervåking som angitt.

Immunovervåking i blodprøver for Treg, Tfh, Th17 og B-celle subsett samt IL-6 og CRP overvåking vil bli utført ved Cedars-Sinai Transplant Immunology Laboratory.

Pasienter identifisert som studiedeltakere vil være HS og oppført for HLAi nyretransplantasjon ved Cedars-Sinai Medical Center. Cedars-Sinai er et stort amerikansk desensibiliseringssenter og utfører ~80 HLAi nyretransplantasjoner per år. ~ 100 nye HS-pasienter blir henvist til Cedars-Sinai hvert år som potensielle kandidater for desensibilisering. Kvalifiserte pasienter som deltar i studien vil i utgangspunktet motta PLEX (5-7 økter) + IVIG og motta clazakizumab 25 mg SC en uke etter IVIG. Hvis ingen problemer med sikkerhet/tolerabilitet/effekt observeres etter den første dosen, vil pasientene få 5 ekstra injeksjoner Q4W. Hvis pasienter mottar en HLAi-transplantasjon, vil clazakizumab fortsette i 6M etter transplantasjon med 25 mg SC Q4W i 6 doser (starter på dag 5 etter transplantasjon). En protokollbiopsi vil bli utført 6M etter transplantasjon for å vurdere allograften for bevis på ABMR, inkludert C4d-farging og TG ved bruk av Banff 2015-kriterier. Pasienter vil fortsette med ytterligere 6 doser over 6 måneder hvis forbedringer sees etter den 6. dosen av clazakizumab. Pasienter som utvikler tegn på vedvarende allograft-dysfunksjon kan ha biopsier uten protokoll for årsak. Pasienter som får 12 doser clazakizumab etter transplantasjon vil motta en 12M-protokollbiopsi. I tilfelle en pasient ikke viser bedring etter å ha mottatt 6 doser clazakizumab, vil ingen ytterligere behandling bli gitt, og pasienten vil returnere på dag 365 for et siste studiebesøk. Alle emner vil bli evaluert på en intent-to-treat-basis. Opptjeningsprosenten for emner vil være begrenset til ikke mer enn 1-2 forsøkspersoner per måned i løpet av de første tre månedene for å sikre sikkerhet for alle emner. Gjentatte laboratorier vil bli utført ved fullføring av clazakizumab-behandling for å bestemme effekt på nivåer og korrelasjon med eventuelle potensielle hendelser.

Forsøkspersonene vil bli fulgt for å avgjøre om bruken av clazakizumab for desensibilisering i denne høyrisiko-transplantasjonspopulasjonen er trygg og uten smittsom risiko. I tillegg vil etterforskerne bestemme effekten av clazakizumab-behandling på HLA-antistoffer i arbeidet med å forbedre tilgangen til HLAi-transplantasjoner for disse personene. Etterforskerne har tidligere rapportert akseptkriterier for HLAi-nyretransplantasjoner. Nyrebiopsivurderinger vil bli utført ved 6M (per protokoll) og 12M (for de som fikk 12 doser terapi). Etterforskerne vil vurdere de transplanterte pasientene for å bestemme antallet som også opprettholder en levedyktig og fungerende nyre-allograft. Alle emner vil bli evaluert på en intent-to-treat-basis. Opptjeningsprosenten for emner vil være begrenset til ikke mer enn 1-2 forsøkspersoner per måned i løpet av de første tre månedene for å sikre sikkerhet for alle emner.