Clazakizumab u vysoce-HLA senzibilizovaných pacientů čekajících na transplantaci ledvin

Toto je jednocentrová, fáze I/II, otevřená jednoramenná průzkumná studie. Studie bude primárně zkoumat bezpečnost a snášenlivost clazakizumabu podávaného poté, co svolení a způsobilí pacienti zahájí desenzibilizační léčbu k dosažení transplantace ledviny HLAi v Cedars-Sinai Medical Center. Vyhodnoceno bude 20 subjektů (ve věku 15 až 75 let), kteří jsou vysoce senzibilizováni HLA (HS) podle cPRA ≥50 % a jsou způsobilí pro desenzibilizaci. Všichni pacienti budou pocházet z programu transplantace ledvin v Cedars-Sinai Medical Center. Jakmile začne desenzibilizace, budou hodnoceny anti-HLA protilátky, které jsou spojeny s ABMR a/nebo ztrátou štěpu. HLA protilátky budou detekovány pomocí testovacích systémů na pevné fázi, které se v současnosti používají v Cedars-Sinai Medical Center HLA Laboratory. Tyto anti-HLA protilátky mohou pocházet přirozeně nebo z předchozího těhotenství, transfuzí nebo předchozích transplantací. Pacienti léčení clazakizumabem x 6 dávek pro desenzibilizaci budou mít odběr krve na HLA protilátky a další monitorovací krevní vzorky a také imunologické studie, jak je uvedeno. Pokud pacienti během studie dostanou transplantaci HLAi, účastníci dostanou standardní potransplantační imunosupresivní protokol a dávky clazakizumabu 25 mg SC Q4W X 6 s monitorováním imunity, jak je uvedeno.

Imunitní monitorování ve vzorcích krve pro podskupiny Treg, Tfh, Th17 a B-buněk a také monitorování IL-6 a CRP bude prováděno v Cedars-Sinai Transplant Immunology Laboratory.

Pacienti identifikovaní jako účastníci studie budou HS a budou uvedeni pro transplantaci ledvin HLAi v Cedars-Sinai Medical Center. Cedars-Sinai je hlavní desenzibilizační centrum v USA a provádí ~ 80 transplantací ledvin HLAi ročně. ~ 100 nových pacientů s HS je každý rok odkázáno na Cedars-Sinai jako potenciální kandidáti na desenzibilizaci. Vhodní pacienti vstupující do studie dostanou zpočátku PLEX (5–7 sezení) + IVIG a jeden týden po IVIG dostanou clazakizumab 25 mg SC. Pokud po úvodní dávce nejsou pozorovány žádné problémy s bezpečností/snášenlivostí/účinností, dostanou pacienti 5 dalších injekcí Q4W. Pokud pacienti dostanou transplantaci HLAi, bude se s clazakizumabem pokračovat po dobu 6M po transplantaci v dávce 25 mg SC Q4W v 6 dávkách (počínaje 5. dnem po transplantaci). Protokolová biopsie bude provedena v 6M po transplantaci, aby se vyhodnotil aloštěp na důkaz ABMR, včetně C4d barvení a TG pomocí Banff 2015 kritérií. Pokud dojde ke zlepšení po 6. dávce clazakizumabu, pacienti budou pokračovat v podávání dalších 6 dávek po dobu 6 měsíců. Pacienti, u kterých se rozvinou známky přetrvávající dysfunkce aloštěpu, mohou mít z příčiny mimoprotokolové biopsie. Pacienti, kteří po transplantaci dostanou 12 dávek clazakizumabu, obdrží biopsii podle protokolu 12M. V případě, že pacient nevykazuje zlepšení po podání 6 dávek clazakizumabu, nebude mu podána žádná další léčba a pacient se vrátí v den 365 na závěrečnou návštěvu studie. Všechny subjekty budou hodnoceny na základě záměru léčit. Akruální sazba předmětu bude omezena na ne více než 1-2 subjekty za měsíc v prvních třech měsících, aby byla zajištěna bezpečnost pro všechny subjekty. Po dokončení terapie clazakizumabem budou provedeny opakované laboratoře, aby se určil účinek na hladiny a korelace s jakýmikoli potenciálními událostmi.

Subjekty budou sledovány, aby se zjistilo, zda je použití clazakizumabu pro desenzibilizaci u této vysoce rizikové transplantované populace bezpečné a bez infekčního rizika. Kromě toho vědci určí účinky léčby clazakizumabem na protilátky HLA ve snaze zlepšit přístup k transplantacím HLAi pro tyto jedince. Vyšetřovatelé již dříve uvedli kritéria přijatelnosti pro transplantace ledvin HLAi. Hodnocení renální biopsie bude prováděno při 6M (na protokol) a 12M (u těch, kteří dostali 12 dávek terapie). Vyšetřovatelé vyhodnotí transplantované pacienty, aby určili počet, kteří mají také životaschopný a funkční ledvinový aloštěp. Všechny subjekty budou hodnoceny na základě záměru léčit. Akruální sazba předmětu bude omezena na ne více než 1-2 subjekty za měsíc v prvních třech měsících, aby byla zajištěna bezpečnost pro všechny subjekty.