Clazakizumab hos patienter med hög HLA-sensibilisering som väntar på njurtransplantation

Detta är ett enda centrum, Fas I/II, öppen enarmad explorativ studie. Studien kommer i första hand att undersöka säkerheten och toleransen av clazakizumab som ges efter att samtyckta och kvalificerade patienter påbörjat desensibiliseringsterapi för att uppnå HLAi-njurtransplantation vid Cedars-Sinai Medical Center. 20 försökspersoner (åldrar 15 till 75) som är mycket HLA-sensibiliserade (HS) enligt cPRA ≥50 % och som är kvalificerade för desensibilisering kommer att utvärderas. Alla patienter kommer att hämtas från njurtransplantationsprogrammet vid Cedars-Sinai Medical Center. När desensibiliseringen börjar, kommer anti-HLA-antikroppar att bedömas som är associerade med ABMR och/eller transplantatförlust. HLA-antikroppar kommer att detekteras med hjälp av fastfasanalyssystem som för närvarande används vid Cedars-Sinai Medical Center HLA Laboratory. Dessa anti-HLA-antikroppar kan vara ett naturligt resultat eller från tidigare graviditet, transfusioner eller tidigare transplantationer. Patienter som behandlas med clazakizumab x 6 doser för desensibilisering kommer att ta blodprover för HLA-antikroppar och andra övervakningsblodprover samt immunologiska studier enligt beskrivningen. Om patienter får en HLAi-transplantation under studien kommer deltagarna att få det standardiserade immunsuppressiva protokollet efter transplantation och clazakizumab 25 mg SC Q4W X 6 doser med immunövervakning enligt indikation.

Immunövervakning i blodprover för Treg-, Tfh-, Th17- och B-cellssubset samt IL-6- och CRP-övervakning kommer att utföras vid Cedars-Sinai Transplant Immunology Laboratory.

Patienter som identifieras som studiedeltagare kommer att vara HS och listade för HLAi-njurtransplantation vid Cedars-Sinai Medical Center. Cedars-Sinai är ett stort amerikanskt desensibiliseringscenter och utför ~80 HLAi-njurtransplantationer per år. ~ 100 nya HS-patienter hänvisas till Cedars-Sinai varje år som potentiella kandidater för desensibilisering. Kvalificerade patienter som deltar i studien kommer initialt att få PLEX (5-7 sessioner) + IVIG och få clazakizumab 25 mg subkutant en vecka efter IVIG. Om inga problem med säkerhet/tolerabilitet/effekt observeras efter den initiala dosen kommer patienterna att få 5 ytterligare injektioner Q4W. Om patienter får en HLAi-transplantation kommer clazakizumab att fortsätta under 6M efter transplantation med 25 mg SC Q4W i 6 doser (med början på dag 5 efter transplantationen). En protokollbiopsi kommer att utföras 6M efter transplantation för att bedöma allotransplantatet för bevis på ABMR, inklusive C4d-färgning och TG med hjälp av Banff 2015-kriterier. Patienterna kommer att fortsätta med ytterligare 6 doser under 6 månader om förbättringar ses efter den 6:e dosen av clazakizumab. Patienter som utvecklar tecken på ihållande allograftdysfunktion kan ha biopsier utan protokoll för orsak. Patienter som får 12 doser clazakizumab efter transplantation kommer att få en 12M-protokollbiopsi. I händelse av att en patient inte visar förbättring efter att ha fått 6 doser clazakizumab, kommer ingen ytterligare behandling att ges och patienten kommer att återvända på dag 365 för ett sista studiebesök. Alla ämnen kommer att utvärderas utifrån en intention-to-treat-basis. Antalet försökspersoner kommer att begränsas till högst 1-2 försökspersoner per månad under de första tre månaderna för att garantera säkerheten för alla försökspersoner. Upprepade laboratorier kommer att utföras efter avslutad clazakizumab-behandling för att fastställa effekt på nivåer och korrelation med eventuella händelser.

Försökspersonerna kommer att följas för att avgöra om användningen av clazakizumab för desensibilisering i denna högrisktransplantationspopulation är säker och utan infektionsrisker. Dessutom kommer utredarna att fastställa effekterna av clazakizumab-behandling på HLA-antikroppar i ansträngningar att förbättra tillgången till HLAi-transplantationer för dessa individer. Utredarna har tidigare rapporterat acceptanskriterier för HLAi-njurtransplantationer. Utvärderingar av njurbiopsier kommer att utföras vid 6M (enligt protokoll) och 12M (för dem som fått 12 doser terapi). Utredarna kommer att bedöma de transplanterade patienterna för att bestämma antalet som även upprätthåller ett livskraftigt och fungerande njurallotransplantat. Alla ämnen kommer att utvärderas utifrån en intention-to-treat-basis. Antalet försökspersoner kommer att begränsas till högst 1-2 försökspersoner per månad under de första tre månaderna för att garantera säkerheten för alla försökspersoner.