Clazakizumab hos patienter med høj HLA-sensibilisering, der afventer nyretransplantation

Dette er et enkelt-center, fase I/II, åbent enkelt-armet eksplorativt studie. Forsøget vil primært undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af ​​clazakizumab givet efter samtykkede og kvalificerede patienter begynder desensibiliseringsterapi for at opnå HLAi nyretransplantation på Cedars-Sinai Medical Center. 20 forsøgspersoner (i alderen 15 til 75), som er stærkt HLA-sensibiliserede (HS) som bestemt af cPRA ≥50 % og er kvalificerede til desensibilisering vil blive evalueret. Alle patienter vil blive opsamlet fra nyretransplantationsprogrammet på Cedars-Sinai Medical Center. Når desensibilisering begynder, vil anti-HLA-antistoffer blive vurderet, som er forbundet med ABMR og/eller grafttab. HLA-antistoffer vil blive påvist ved hjælp af fastfase-analysesystemer, der i øjeblikket anvendes på Cedars-Sinai Medical Center HLA Laboratory. Disse anti-HLA-antistoffer kan være et resultat af naturligt eller fra tidligere graviditet, transfusioner eller tidligere transplantationer. Patienter behandlet med clazakizumab x 6 doser til desensibilisering vil få taget blodprøver for HLA-antistoffer og andre overvågningsblodprøver samt immunologiske undersøgelser som skitseret. Hvis patienter modtager en HLAi-transplantation i løbet af undersøgelsen, vil deltagerne modtage standard post-transplantation immunsuppressiv protokol og clazakizumab 25 mg SC Q4W X 6 doser med immunmonitorering som angivet.

Immunmonitorering i blodprøver for Treg-, Tfh-, Th17- og B-celleundersæt samt IL-6- og CRP-monitorering vil blive udført på Cedars-Sinai Transplant Immunology Laboratory.

Patienter identificeret som undersøgelsesdeltagere vil være HS og opført til HLAi nyretransplantation på Cedars-Sinai Medical Center. Cedars-Sinai er et stort amerikansk desensibiliseringscenter og udfører ~80 HLAi nyretransplantationer om året. ~ 100 nye HS-patienter henvises til Cedars-Sinai hvert år som potentielle kandidater til desensibilisering. Kvalificerede patienter, der deltager i undersøgelsen, vil i første omgang modtage PLEX (5-7 sessioner) + IVIG og modtage clazakizumab 25 mg subkutant en uge efter IVIG. Hvis der ikke observeres problemer med sikkerhed/tolerabilitet/effektivitet efter den indledende dosis, vil patienterne modtage 5 yderligere injektioner Q4W. Hvis patienter modtager en HLAi-transplantation, fortsættes clazakizumab i 6 M post-transplantation med 25 mg SC Q4W i 6 doser (startende på dag 5 efter transplantation). En protokolbiopsi vil blive udført 6M efter transplantation for at vurdere allotransplantatet for tegn på ABMR, inklusive C4d-farvning og TG ved brug af Banff 2015-kriterier. Patienterne vil fortsætte med yderligere 6 doser over 6 måneder, hvis der ses forbedringer efter den 6. dosis af clazakizumab. Patienter, der udvikler tegn på vedvarende allograft dysfunktion, kan have ikke-protokol biopsier for årsag. Patienter, der modtager 12 doser clazakizumab efter transplantation, vil modtage en 12M protokolbiopsi. I tilfælde af at en patient ikke viser bedring efter at have fået 6 doser clazakizumab, vil der ikke blive givet yderligere behandling, og patienten vil vende tilbage på dag 365 til et sidste studiebesøg. Alle emner vil blive evalueret på en intention-to-treat-basis. Faget optjening vil være begrænset til højst 1-2 forsøgspersoner om måneden i de første tre måneder for at sikre sikkerheden for alle forsøgspersoner. Gentagne laboratorier vil blive udført ved afslutningen af ​​clazakizumab-behandlingen for at bestemme effekt på niveauer og korrelation med eventuelle potentielle hændelser.

Forsøgspersonerne vil blive fulgt for at afgøre, om brugen af ​​clazakizumab til desensibilisering i denne højrisiko-transplantationspopulation er sikker og uden smitsomme risici. Derudover vil efterforskerne bestemme virkningerne af clazakizumab-behandling på HLA-antistoffer i bestræbelserne på at forbedre adgangen til HLAi-transplantationer for disse personer. Efterforskerne har tidligere rapporteret acceptkriterier for HLAi-nyretransplantationer. Nyrebiopsivurderinger vil blive udført ved 6M (pr. protokol) og 12M (for dem, der modtog 12 doser terapi). Efterforskerne vil vurdere de transplanterede patienter for at bestemme antallet, der også opretholder en levedygtig og fungerende nyre-allograft. Alle emner vil blive evalueret på en intention-to-treat-basis. Faget optjening vil være begrænset til højst 1-2 forsøgspersoner om måneden i de første tre måneder for at sikre sikkerheden for alle forsøgspersoner.