Klazakizumab u wysoce uczulonych na HLA pacjentów oczekujących na przeszczep nerki

Jest to jednoośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie eksploracyjne fazy I/II. Badanie będzie przede wszystkim badać bezpieczeństwo i tolerancję klazakizumabu podawanego po wyrażeniu zgody i kwalifikujących się pacjentach do rozpoczęcia terapii odczulającej w celu uzyskania przeszczepu nerki HLAi w Centrum Medycznym Cedars-Sinai. Ocenie zostanie poddanych 20 pacjentów (w wieku od 15 do 75 lat), którzy są silnie uczuleni na HLA (HS), co określono na podstawie cPRA ≥50% i którzy kwalifikują się do odczulania. Wszyscy pacjenci zostaną przyjęci z programu przeszczepu nerki w Centrum Medycznym Cedars-Sinai. Po rozpoczęciu odczulania zostaną ocenione przeciwciała anty-HLA, które są związane z ABMR i/lub utratą przeszczepu. Przeciwciała HLA zostaną wykryte za pomocą systemów testów na fazie stałej stosowanych obecnie w Laboratorium HLA Centrum Medycznego Cedars-Sinai. Te przeciwciała anty-HLA mogą powstać naturalnie lub w wyniku poprzedniej ciąży, transfuzji lub wcześniejszych przeszczepów. Pacjenci leczeni sześcioma dawkami klazakizumabu w celu odczulania zostaną poddani pobraniu krwi na przeciwciała HLA i innym kontrolnym próbkom krwi, a także badaniom immunologicznym zgodnie z opisem. Jeśli pacjenci otrzymają przeszczep HLAi podczas badania, uczestnicy otrzymają standardowy protokół immunosupresyjny po przeszczepie i klazakizumab 25 mg SC Q4W x 6 dawek z monitorowaniem odporności, jak wskazano.

Monitorowanie immunologiczne w próbkach krwi pod kątem Treg, Tfh, Th17 i podzbiorów komórek B, a także monitorowanie IL-6 i CRP będzie prowadzone w Cedars-Sinai Transplant Immunology Laboratory.

Pacjenci zidentyfikowani jako uczestnicy badania zostaną HS i umieszczeni na liście do przeszczepu nerki HLAi w Centrum Medycznym Cedars-Sinai. Cedars-Sinai jest głównym ośrodkiem odczulania w USA i wykonuje około 80 przeszczepów nerek HLAi rocznie. Około 100 nowych pacjentów z HS jest co roku kierowanych do Cedars-Sinai jako potencjalni kandydaci do odczulania. Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymają początkowo PLEX (5-7 sesji) + IVIG i otrzymają 25 mg klazakizumabu podskórnie tydzień po IVIG. Jeśli po podaniu dawki początkowej nie zostaną zaobserwowane żadne problemy z bezpieczeństwem/tolerancją/skutecznością, pacjenci otrzymają 5 dodatkowych wstrzyknięć co 4 tygodnie. Jeśli pacjent otrzyma przeszczep HLAi, klazakizumab będzie kontynuowany przez 6 miesięcy po przeszczepie w dawce 25 mg podskórnie co 4 tyg. przez 6 dawek (począwszy od 5. dnia po przeszczepie). Biopsja protokolarna zostanie przeprowadzona 6 miesięcy po przeszczepie w celu oceny alloprzeszczepu pod kątem dowodów ABMR, w tym barwienia C4d i TG przy użyciu kryteriów Banff 2015. Jeśli po szóstej dawce klazakizumabu nastąpi poprawa, pacjenci będą kontynuować przyjmowanie kolejnych 6 dawek przez 6 miesięcy. Pacjenci, u których wystąpią objawy uporczywej dysfunkcji alloprzeszczepu, mogą mieć biopsje niezwiązane z protokołem. Pacjenci, którzy otrzymają 12 dawek klazakizumabu po przeszczepie, otrzymają biopsję według protokołu 12M. W przypadku braku poprawy u pacjenta po otrzymaniu 6 dawek klazakizumabu dalsze leczenie nie zostanie zastosowane, a pacjent wróci w dniu 365 na ostatnią wizytę w ramach badania. Wszyscy pacjenci będą oceniani na zasadzie zamiaru leczenia. Stawka naliczania przedmiotów zostanie ograniczona do nie więcej niż 1-2 przedmiotów miesięcznie w ciągu pierwszych trzech miesięcy, aby zapewnić bezpieczeństwo wszystkim uczestnikom. Po zakończeniu terapii klazakizumabem zostaną przeprowadzone powtórne laboratoria w celu określenia wpływu na poziomy i korelacji z wszelkimi potencjalnymi zdarzeniami.

Pacjenci będą obserwowani w celu ustalenia, czy stosowanie klazakizumabu do odczulania w tej populacji przeszczepów wysokiego ryzyka jest bezpieczne i bez ryzyka infekcji. Ponadto badacze określą wpływ leczenia klazakizumabem na przeciwciała HLA w celu poprawy dostępu tych osób do przeszczepów HLAi. Badacze wcześniej zgłaszali kryteria akceptacji dla przeszczepów nerki HLAi. Ocena biopsji nerki zostanie przeprowadzona w 6 miesiącu (zgodnie z protokołem) i 12 miesiącu (w przypadku osób, które otrzymały 12 dawek terapii). Badacze ocenią pacjentów po przeszczepie, aby określić liczbę osób, które również utrzymają żywotny i funkcjonujący alloprzeszczep nerki. Wszyscy pacjenci będą oceniani na zasadzie zamiaru leczenia. Stawka naliczania przedmiotów zostanie ograniczona do nie więcej niż 1-2 przedmiotów miesięcznie w ciągu pierwszych trzech miesięcy, aby zapewnić bezpieczeństwo wszystkim uczestnikom.