Clazakizumab bei hoch HLA-sensibilisierten Patienten, die auf eine Nierentransplantation warten

Dies ist eine offene einarmige explorative Phase-I/II-Studie mit einem einzigen Zentrum. Die Studie wird in erster Linie die Sicherheit und Verträglichkeit von Clazakizumab untersuchen, das verabreicht wird, nachdem zugelassene und geeignete Patienten eine Desensibilisierungstherapie begonnen haben, um eine HLAi-Nierentransplantation am Cedars-Sinai Medical Center zu erreichen. 20 Probanden (im Alter von 15 bis 75), die laut cPRA hochgradig HLA-sensibilisiert (HS) von ≥50 % sind und für eine Desensibilisierung in Frage kommen, werden bewertet. Alle Patienten werden im Rahmen des Nierentransplantationsprogramms im Cedars-Sinai Medical Center aufgenommen. Sobald die Desensibilisierung beginnt, werden Anti-HLA-Antikörper bestimmt, die mit ABMR und/oder Transplantatverlust assoziiert sind. HLA-Antikörper werden mit Festphasen-Assaysystemen nachgewiesen, die derzeit im HLA-Labor des Cedars-Sinai Medical Center eingesetzt werden. Diese Anti-HLA-Antikörper können natürlich oder aus früheren Schwangerschaften, Transfusionen oder früheren Transplantationen resultieren. Patienten, die zur Desensibilisierung mit Clazakizumab x 6 Dosen behandelt werden, werden Blutproben für HLA-Antikörper und andere Blutproben zur Überwachung sowie immunologische Studien wie beschrieben unterzogen. Wenn Patienten während der Studie eine HLAi-Transplantation erhalten, erhalten die Teilnehmer das standardmäßige immunsuppressive Protokoll nach der Transplantation und Clazakizumab 25 mg SC Q4W X 6 Dosen mit Immunüberwachung wie angegeben.

Immunüberwachung in Blutproben auf Treg-, Tfh-, Th17- und B-Zell-Untergruppen sowie IL-6- und CRP-Überwachung werden im Cedars-Sinai Transplant Immunology Laboratory durchgeführt.

Patienten, die als Studienteilnehmer identifiziert werden, sind HS und werden für eine HLAi-Nierentransplantation im Cedars-Sinai Medical Center gelistet. Cedars-Sinai ist ein bedeutendes Desensibilisierungszentrum in den USA und führt jährlich etwa 80 HLAi-Nierentransplantationen durch. ~ 100 neue HS-Patienten werden jedes Jahr als potenzielle Kandidaten für eine Desensibilisierung an Cedars-Sinai überwiesen. Geeignete Patienten, die an der Studie teilnehmen, erhalten zunächst PLEX (5-7 Sitzungen) + IVIG und erhalten Clazakizumab 25 mg SC eine Woche nach IVIG. Wenn nach der Anfangsdosis keine Sicherheits-/Verträglichkeits-/Wirksamkeitsprobleme beobachtet werden, erhalten die Patienten 5 zusätzliche Injektionen alle 4 Wochen. Wenn Patienten eine HLAi-Transplantation erhalten, wird Clazakizumab für 6 Monate nach der Transplantation mit 25 mg s.c. alle 4 Wochen für 6 Dosen fortgesetzt (beginnend am Tag 5 nach der Transplantation). Eine Protokollbiopsie wird 6 Monate nach der Transplantation durchgeführt, um das Allotransplantat auf Hinweise auf ABMR zu untersuchen, einschließlich C4d-Färbung und TG unter Verwendung der Banff-2015-Kriterien. Die Patienten werden weitere 6 Dosen über 6 Monate einnehmen, wenn nach der 6. Dosis von Clazakizumab Verbesserungen zu sehen sind. Bei Patienten, die Hinweise auf eine anhaltende Allotransplantat-Dysfunktion entwickeln, können aus Gründen nicht protokollierte Biopsien durchgeführt werden. Patienten, die 12 Dosen Clazakizumab nach der Transplantation erhalten, erhalten eine 12M-Protokollbiopsie. Falls ein Patient nach Erhalt von 6 Dosen Clazakizumab keine Besserung zeigt, wird keine weitere Behandlung durchgeführt und der Patient wird an Tag 365 zu einem letzten Studienbesuch zurückkehren. Alle Probanden werden auf Intent-to-Treat-Basis bewertet. Die Probandenzuwachsrate wird in den ersten drei Monaten auf nicht mehr als 1-2 Probanden pro Monat begrenzt, um die Sicherheit für alle Probanden zu gewährleisten. Nach Abschluss der Clazakizumab-Therapie werden Wiederholungslabore durchgeführt, um die Wirkung auf die Spiegel und die Korrelation mit möglichen Ereignissen zu bestimmen.

Die Probanden werden beobachtet, um festzustellen, ob die Verwendung von Clazakizumab zur Desensibilisierung in dieser Transplantationspopulation mit hohem Risiko sicher und ohne Infektionsrisiken ist. Darüber hinaus werden die Prüfärzte die Auswirkungen der Clazakizumab-Behandlung auf HLA-Antikörper bestimmen, um den Zugang zu HLAi-Transplantaten für diese Personen zu verbessern. Die Ermittler haben zuvor über Akzeptanzkriterien für HLAi-Nierentransplantationen berichtet. Nierenbiopsie-Bewertungen werden bei 6M (pro Protokoll) und 12M (für diejenigen, die 12 Therapiedosen erhalten haben) durchgeführt. Die Ermittler werden die transplantierten Patienten beurteilen, um die Anzahl zu bestimmen, die auch ein lebensfähiges und funktionierendes Nieren-Allotransplantat erhalten. Alle Probanden werden auf Intent-to-Treat-Basis bewertet. Die Probandenzuwachsrate wird in den ersten drei Monaten auf nicht mehr als 1-2 Probanden pro Monat begrenzt, um die Sicherheit für alle Probanden zu gewährleisten.