Klatsakitsumabi erittäin HLA-herkistyneissä potilaissa, jotka odottavat munuaissiirtoa

Tämä on yhden keskuksen, vaiheen I/II, avoin yksihaarainen tutkimustutkimus. Kokeessa tutkitaan ensisijaisesti Cedars-Sinai Medical Centerissä annetun klatsakitsumabin turvallisuutta ja siedettävyyttä sen jälkeen, kun suostumuksensa ja kelvolliset potilaat aloittavat herkkyyshoidon HLAi-munuaisensiirron saavuttamiseksi. Arvioidaan 20 henkilöä (ikä 15–75), jotka ovat erittäin HLA-herkistyneitä (HS) cPRA:n mukaan ≥ 50 % ja jotka ovat kelvollisia desensibilisaatioon. Kaikki potilaat kertyvät Cedars-Sinai Medical Centerin munuaisensiirto-ohjelmasta. Kun desensibilisaatio alkaa, anti-HLA-vasta-aineet arvioidaan, jotka liittyvät ABMR:ään ja/tai siirteen menettämiseen. HLA-vasta-aineet havaitaan käyttämällä kiinteän faasin määritysjärjestelmiä, joita tällä hetkellä käytetään Cedars-Sinai Medical Centerin HLA-laboratoriossa. Nämä anti-HLA-vasta-aineet voivat johtua luonnollisesti tai aikaisemmasta raskaudesta, verensiirroista tai aikaisemmista elinsiirroista. Potilailta, joita hoidetaan klatsakitsumabilla x 6 annosta desensitisoimiseksi, otetaan verinäyte HLA-vasta-aineiden varalta ja muita seurantaverinäytteitä sekä immunologisia tutkimuksia kuvatulla tavalla. Jos potilaat saavat HLAi-siirteen tutkimuksen aikana, osallistujat saavat tavallisen eläimen jälkeisen immunosuppressiivisen protokollan ja 25 mg:n klatsakitsumabia SC Q4W X 6 annokset immuunijärjestelmän seurannassa ohjeiden mukaisesti.

Verinäytteistä Treg-, Tfh-, Th17- ja B-solualaryhmien immuunivalvonta sekä IL-6- ja CRP-seuranta suoritetaan Cedars-Sinai Transplant Immunology Laboratoryssa.

Potilaat, jotka tunnistetaan tutkimukseen osallistujiksi, ovat HS-potilaita, ja he on listattu HLAi-munuaisensiirtoon Cedars-Sinai Medical Centerissä. Cedars-Sinai on Yhdysvaltain suuri herkkyyskeskus, joka suorittaa ~80 HLAi-munuaisensiirtoa vuodessa. ~ 100 uutta HS-potilasta ohjataan vuosittain Cedars-Sinaihin mahdollisina ehdokkaina herkkyyshoitoon. Tutkimukseen osallistuvat potilaat saavat aluksi PLEX-hoitoa (5–7 hoitokertaa) + IVIG-hoitoa ja 25 mg:n klatsakitsumabia SC viikon kuluttua IVIG:stä. Jos aloitusannoksen jälkeen ei havaita turvallisuus-, siedettävyys- tai tehoongelmia, potilaat saavat 5 lisäinjektiota Q4W. Jos potilaat saavat HLAi-siirron, klatsakitsumabihoitoa jatketaan 6 miljoonan ajan siirron jälkeen annoksella 25 mg SC Q4W 6 annosta (alkaen päivästä 5 siirron jälkeen). Protokollabiopsia suoritetaan 6 miljoonalla siirron jälkeen allograftin arvioimiseksi ABMR:n todisteiden varalta, mukaan lukien C4d-värjäys ja TG käyttämällä Banff 2015 -kriteerejä. Potilaat jatkavat vielä 6 annosta 6 kuukauden aikana, jos parannuksia havaitaan kuudennen klatsakitsumabiannoksen jälkeen. Potilaille, joille kehittyy merkkejä jatkuvasta allograftin toimintahäiriöstä, voidaan syyn vuoksi ottaa biopsia, joka ei ole protokollaa. Potilaat, jotka saavat 12 annosta klatsakitsumabia siirron jälkeen, saavat 12M protokollan biopsian. Jos potilas ei paranna saatuaan 6 annosta klatsakitsumabia, jatkohoitoa ei anneta ja potilas palaa päivänä 365 viimeiselle tutkimuskäynnille. Kaikki kohteet arvioidaan intent-to-treat -periaatteella. Ainekertymäaste rajoitetaan enintään 1-2 tutkimukseen kuukaudessa kolmen ensimmäisen kuukauden aikana turvallisuuden takaamiseksi kaikille koehenkilöille. Toistetut laboratoriot suoritetaan klatsakitsumabihoidon päätyttyä sen vaikutuksen määrittämiseksi tasoihin ja korrelaatioon mahdollisten tapahtumien kanssa.

Koehenkilöitä seurataan sen määrittämiseksi, onko klatsakitsumabin käyttö herkkyyden vähentämiseen tässä suuren riskin elinsiirtopopulaatiossa turvallista ja ilman tartuntariskiä. Lisäksi tutkijat määrittävät klatsakitsumabihoidon vaikutukset HLA-vasta-aineisiin pyrkiessään parantamaan näiden henkilöiden pääsyä HLAi-siirtoihin. Tutkijat ovat aiemmin raportoineet HLAi-munuaisensiirtojen hyväksymiskriteerit. Munuaisbiopsian arvioinnit suoritetaan 6 miljoonalla (protokollaa kohti) ja 12 miljoonalla (niille, jotka saivat 12 annosta hoitoa). Tutkijat arvioivat siirretyt potilaat määrittääkseen niiden lukumäärän, joilla on myös elinkelpoinen ja toimiva munuaissiirrännäinen. Kaikki kohteet arvioidaan intent-to-treat -periaatteella. Ainekertymäaste rajoitetaan enintään 1-2 tutkimukseen kuukaudessa kolmen ensimmäisen kuukauden aikana turvallisuuden takaamiseksi kaikille koehenkilöille.