Clazakizumab chez les patients hautement sensibilisés au HLA en attente d'une greffe de rein

Il s'agit d'une étude exploratoire à un seul bras, ouverte, de phase I/II, dans un seul centre. L'essai examinera principalement l'innocuité et la tolérabilité du clazakizumab administré après que des patients consentants et éligibles ont commencé un traitement de désensibilisation pour obtenir une transplantation rénale HLAi au Cedars-Sinai Medical Center. 20 sujets (âgés de 15 à 75 ans) hautement sensibilisés au HLA (HS) tel que déterminé par le cPRA ≥ 50 % et éligibles à la désensibilisation seront évalués. Tous les patients proviendront du programme de transplantation rénale du Cedars-Sinai Medical Center. Une fois la désensibilisation commencée, les anticorps anti-HLA associés à l'ABMR et/ou à la perte du greffon seront évalués. Les anticorps HLA seront détectés à l'aide de systèmes de dosage en phase solide actuellement utilisés au laboratoire HLA du Cedars-Sinai Medical Center. Ces anticorps anti-HLA peuvent résulter naturellement ou d'une grossesse antérieure, de transfusions ou de greffes antérieures. Les patients traités avec clazakizumab x 6 doses pour la désensibilisation subiront un prélèvement sanguin pour les anticorps HLA et d'autres prélèvements sanguins de surveillance ainsi que des études immunologiques, comme indiqué. Si les patients reçoivent une greffe HLAi au cours de l'étude, les participants recevront le protocole immunosuppresseur post-greffe standard et le clazakizumab 25 mg SC Q4W X 6 doses avec surveillance immunitaire, comme indiqué.

La surveillance immunitaire dans les échantillons de sang pour les sous-ensembles de cellules Treg, Tfh, Th17 et B ainsi que la surveillance de l'IL-6 et de la CRP seront effectuées au Laboratoire d'immunologie des greffes de Cedars-Sinai.

Les patients identifiés comme participants à l'étude seront HS et répertoriés pour une transplantation rénale HLAi au Cedars-Sinai Medical Center. Cedars-Sinai est un important centre de désensibilisation aux États-Unis et effectue environ 80 transplantations rénales HLAi par an. ~ 100 nouveaux patients atteints d'HS sont référés chaque année à Cedars-Sinai en tant que candidats potentiels à la désensibilisation. Les patients éligibles entrant dans l'étude recevront initialement PLEX (5-7 sessions) + IgIV et recevront du clazakizumab 25 mg SC une semaine après l'IgIV. Si aucun problème d'innocuité/de tolérabilité/d'efficacité n'est observé après la dose initiale, les patients recevront 5 injections supplémentaires Q4W. Si les patients reçoivent une greffe HLAi, le clazakizumab sera poursuivi pendant 6 mois après la greffe à 25 mg SC Q4W pour 6 doses (à partir du jour 5 après la greffe). Une biopsie de protocole sera effectuée à 6 mois après la greffe pour évaluer l'allogreffe pour détecter des signes d'ABMR, y compris la coloration C4d et TG en utilisant les critères de Banff 2015. Les patients continueront à recevoir 6 doses supplémentaires sur 6 mois si des améliorations sont observées après la 6e dose de clazakizumab. Les patients qui développent des signes de dysfonctionnement persistant de l'allogreffe peuvent avoir des biopsies non protocolaires pour cause. Les patients qui reçoivent 12 doses de clazakizumab après la greffe recevront une biopsie selon le protocole 12M. Si un patient ne montre pas d'amélioration après avoir reçu 6 doses de clazakizumab, aucun autre traitement ne sera administré et le patient reviendra au jour 365 pour une dernière visite d'étude. Tous les sujets seront évalués en intention de traiter. Le taux d'accumulation des sujets sera limité à 1 à 2 sujets par mois au cours des trois premiers mois afin d'assurer la sécurité de tous les sujets. Des laboratoires répétés seront effectués à la fin du traitement par clazakizumab pour déterminer l'effet sur les niveaux et la corrélation avec tout événement potentiel.

Les sujets seront suivis pour déterminer si l'utilisation du clazakizumab pour la désensibilisation dans cette population de greffe à haut risque est sûre et sans risques infectieux. De plus, les chercheurs détermineront les effets du traitement au clazakizumab sur les anticorps HLA dans le but d'améliorer l'accès aux greffes HLAi pour ces personnes. Les chercheurs ont déjà rapporté des critères d'acceptation pour les greffes de rein HLAi. Des évaluations de biopsie rénale seront effectuées à 6 M (selon le protocole) et à 12 M (pour ceux qui ont reçu 12 doses de traitement). Les enquêteurs évalueront les patients transplantés pour déterminer le nombre de ceux qui maintiennent également une allogreffe rénale viable et fonctionnelle. Tous les sujets seront évalués en intention de traiter. Le taux d'accumulation des sujets sera limité à 1 à 2 sujets par mois au cours des trois premiers mois afin d'assurer la sécurité de tous les sujets.