Clazakizumab bij zeer HLA-gevoelige patiënten die wachten op niertransplantatie

Dit is een single-center, fase I/II, open-label eenarmig verkennend onderzoek. De proef zal in de eerste plaats de veiligheid en verdraagbaarheid onderzoeken van clazakizumab die wordt gegeven nadat goedgekeurde en in aanmerking komende patiënten beginnen met desensibilisatietherapie om HLAi-niertransplantatie te bereiken in het Cedars-Sinai Medical Center. 20 proefpersonen (leeftijd 15 tot 75) die sterk HLA-sensibilisatie (HS) zijn zoals bepaald door de cPRA ≥50% en die in aanmerking komen voor desensibilisatie zullen worden geëvalueerd. Alle patiënten zullen worden opgebouwd uit het niertransplantatieprogramma in het Cedars-Sinai Medical Center. Zodra desensibilisatie begint, zullen anti-HLA-antilichamen worden beoordeeld die geassocieerd zijn met ABMR en/of transplantaatverlies. HLA-antilichamen zullen worden gedetecteerd met behulp van vaste fase-assaysystemen die momenteel worden gebruikt in het HLA-laboratorium van het Cedars-Sinai Medical Center. Deze anti-HLA-antistoffen kunnen op natuurlijke wijze ontstaan ​​of zijn het gevolg van eerdere zwangerschappen, transfusies of eerdere transplantaties. Patiënten die worden behandeld met clazakizumab x 6 doses voor desensibilisatie zullen bloedmonsters ondergaan voor HLA-antilichamen en andere bloedmonsters voor controle, evenals immunologische onderzoeken zoals beschreven. Als patiënten tijdens het onderzoek een HLAi-transplantatie ondergaan, ontvangen de deelnemers het standaard post-transplantatie immunosuppressieve protocol en clazakizumab 25 mg SC Q4W X 6 doses met immuunmonitoring zoals aangegeven.

Immuunmonitoring in bloedmonsters voor Treg-, Tfh-, Th17- en B-celsubsets, evenals IL-6- en CRP-monitoring zullen worden uitgevoerd in het Cedars-Sinai Transplant Immunology Laboratory.

Patiënten geïdentificeerd als studiedeelnemers zullen HS zijn en worden vermeld voor HLAi-niertransplantatie in het Cedars-Sinai Medical Center. Cedars-Sinai is een belangrijk desensibilisatiecentrum in de VS en voert jaarlijks ongeveer 80 HLAi-niertransplantaties uit. ~ 100 nieuwe HS-patiënten worden elk jaar doorverwezen naar Cedars-Sinai als potentiële kandidaten voor desensibilisatie. Patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek, krijgen in eerste instantie PLEX (5-7 sessies) + IVIG en krijgen clazakizumab 25 mg SC een week na IVIG. Als er geen veiligheids-/verdraagbaarheids-/werkzaamheidsproblemen worden waargenomen na de initiële dosis, zullen patiënten Q4W 5 extra injecties krijgen. Als patiënten een HLAi-transplantatie krijgen, wordt clazakizumab gedurende 6 miljoen na de transplantatie voortgezet met 25 mg SC Q4W voor 6 doses (te beginnen op dag 5 na de transplantatie). Een protocolbiopsie zal worden uitgevoerd op 6M post-transplantatie om de allograft te beoordelen op bewijs van ABMR, inclusief C4d-kleuring en TG met behulp van Banff 2015-criteria. Patiënten zullen nog eens 6 doses gedurende 6 maanden voortzetten als verbeteringen worden waargenomen na de 6e dosis clazakizumab. Patiënten die tekenen van aanhoudende allotransplantaatdisfunctie ontwikkelen, kunnen om een ​​niet-geprotocolleerde biopsie gaan. Patiënten die na transplantatie 12 doses clazakizumab krijgen, krijgen een 12M-protocolbiopsie. Als een patiënt geen verbetering vertoont na het ontvangen van 6 doses clazakizumab, wordt er geen verdere behandeling gegeven en zal de patiënt op dag 365 terugkomen voor een laatste studiebezoek. Alle proefpersonen zullen worden beoordeeld op een intent-to-treat-basis. Om de veiligheid voor alle proefpersonen te waarborgen, wordt de opbouw van proefpersonen beperkt tot niet meer dan 1-2 proefpersonen per maand in de eerste drie maanden. Herhaalde laboratoria zullen worden uitgevoerd na voltooiing van de clazakizumab-therapie om het effect op de niveaus en de correlatie met eventuele gebeurtenissen te bepalen.

De proefpersonen zullen worden gevolgd om te bepalen of het gebruik van clazakizumab voor desensibilisatie in deze transplantatiepopulatie met een hoog risico veilig is en zonder infectierisico's. Daarnaast zullen de onderzoekers de effecten van behandeling met clazakizumab op HLA-antilichamen bepalen om de toegang tot HLAi-transplantaties voor deze personen te verbeteren. De onderzoekers hebben eerder acceptatiecriteria voor HLAi-niertransplantaties gerapporteerd. Nierbiopsiebeoordelingen zullen worden uitgevoerd bij 6M (volgens protocol) en 12M (voor degenen die 12 doses therapie hebben gekregen). De onderzoekers zullen de getransplanteerde patiënten beoordelen om het aantal te bepalen dat ook een levensvatbare en functionerende niertransplantaat heeft. Alle proefpersonen zullen worden beoordeeld op een intent-to-treat-basis. Om de veiligheid voor alle proefpersonen te waarborgen, wordt de opbouw van proefpersonen beperkt tot niet meer dan 1-2 proefpersonen per maand in de eerste drie maanden.