Clazaquizumabe em pacientes altamente sensibilizados com HLA aguardando transplante renal

Este é um estudo exploratório de braço único de centro único, Fase I/II. O estudo examinará principalmente a segurança e a tolerabilidade do clazaquizumabe administrado após o consentimento e os pacientes elegíveis iniciarem a terapia de dessensibilização para obter o transplante renal HLAi no Cedars-Sinai Medical Center. Serão avaliados 20 indivíduos (idades de 15 a 75 anos) altamente sensibilizados ao HLA (HS), conforme determinado pelo cPRA ≥50% e elegíveis para dessensibilização. Todos os pacientes serão provenientes do programa de transplante renal do Cedars-Sinai Medical Center. Uma vez iniciada a dessensibilização, serão avaliados os anticorpos anti-HLA associados a ABMR e/ou perda do enxerto. Os anticorpos HLA serão detectados usando sistemas de ensaio de fase sólida atualmente utilizados no Cedars-Sinai Medical Center HLA Laboratory. Esses anticorpos anti-HLA podem resultar naturalmente ou de gravidez anterior, transfusões ou transplantes anteriores. Os pacientes tratados com clazaquizumabe x 6 doses para dessensibilização terão amostras de sangue para anticorpos HLA e outras amostras de sangue de monitoramento, bem como estudos imunológicos conforme descrito. Se os pacientes receberem um transplante de HLAi durante o estudo, os participantes receberão o protocolo imunossupressor padrão pós-transplante e clazaquizumabe 25 mg SC Q4W X 6 doses com monitoramento imunológico conforme indicado.

O monitoramento imunológico em amostras de sangue para Treg, Tfh, Th17 e subconjuntos de células B, bem como monitoramento de IL-6 e PCR, será realizado no Cedars-Sinai Transplant Immunology Laboratory.

Os pacientes identificados como participantes do estudo serão HS e listados para transplante renal HLAi no Cedars-Sinai Medical Center. O Cedars-Sinai é um importante centro de dessensibilização dos EUA e realiza cerca de 80 transplantes renais HLAi por ano. ~ 100 novos pacientes com HS são encaminhados ao Cedars-Sinai a cada ano como potenciais candidatos à dessensibilização. Os pacientes elegíveis que entrarem no estudo receberão inicialmente PLEX (5-7 sessões) + IVIG e clazaquizumabe 25 mg SC uma semana após a IVIG. Se nenhum problema de segurança/tolerabilidade/eficácia for observado após a dose inicial, os pacientes receberão 5 injeções adicionais Q4W. Se os pacientes receberem um transplante de HLAi, o clazaquizumabe será continuado por 6M pós-transplante em 25mg SC Q4W para 6 doses (começando no dia 5 pós-transplante). Uma biópsia de protocolo será realizada 6M após o transplante para avaliar o aloenxerto quanto à evidência de ABMR, incluindo coloração C4d e TG usando os critérios de Banff 2015. Os pacientes continuarão com outras 6 doses ao longo de 6 meses se forem observadas melhorias após a 6ª dose de clazaquizumabe. Os pacientes que desenvolvem evidências de disfunção persistente do aloenxerto podem ter biópsias não protocolares como causa. Os pacientes que receberem 12 doses de clazaquizumabe após o transplante receberão uma biópsia de protocolo 12M. No caso de um paciente não apresentar melhora após receber 6 doses de clazaquizumabe, nenhum tratamento adicional será administrado e o paciente retornará no Dia 365 para uma consulta final do estudo. Todos os indivíduos serão avaliados com base na intenção de tratar. A taxa de acúmulo de disciplinas será limitada a não mais de 1-2 disciplinas por mês nos primeiros três meses para garantir a segurança de todas as disciplinas. Laboratórios repetidos serão realizados após a conclusão da terapia com clazaquizumabe para determinar o efeito nos níveis e a correlação com quaisquer eventos potenciais.

Os indivíduos serão acompanhados para determinar se o uso de clazaquizumabe para dessensibilização nesta população de transplante de alto risco é seguro e sem riscos infecciosos. Além disso, os investigadores determinarão os efeitos do tratamento com clazaquizumabe nos anticorpos HLA em esforços para melhorar o acesso a transplantes HLAi para esses indivíduos. Os investigadores já relataram critérios de aceitação para transplantes renais HLAi. As avaliações da biópsia renal serão realizadas aos 6M (por protocolo) e 12M (para aqueles que receberam 12 doses de terapia). Os investigadores avaliarão os pacientes transplantados para determinar o número que também mantém um aloenxerto renal viável e funcional. Todos os indivíduos serão avaliados com base na intenção de tratar. A taxa de acúmulo de disciplinas será limitada a não mais de 1-2 disciplinas por mês nos primeiros três meses para garantir a segurança de todas as disciplinas.