Clazakizumab en pacientes altamente sensibilizados con HLA en espera de trasplante renal

Este es un estudio exploratorio de un solo brazo, de Fase I/II, abierto y de un solo centro. El ensayo examinará principalmente la seguridad y la tolerabilidad de clazakizumab administrado después de que los pacientes elegibles y autorizados comiencen la terapia de desensibilización para lograr un trasplante renal HLAi en el Centro Médico Cedars-Sinai. Se evaluarán 20 sujetos (de 15 a 75 años) que estén altamente sensibilizados con HLA (HS) según lo determinado por cPRA ≥50 % y sean elegibles para la desensibilización. Todos los pacientes se acumularán del programa de trasplante renal en el Centro Médico Cedars-Sinai. Una vez que comience la desensibilización, se evaluarán los anticuerpos anti-HLA que están asociados con ABMR y/o pérdida del injerto. Los anticuerpos HLA se detectarán utilizando sistemas de ensayo de fase sólida que se utilizan actualmente en el Laboratorio HLA del Centro Médico Cedars-Sinai. Estos anticuerpos anti-HLA pueden resultar de forma natural o de embarazos anteriores, transfusiones o trasplantes anteriores. A los pacientes tratados con clazakizumab x 6 dosis para la desensibilización se les tomarán muestras de sangre para detectar anticuerpos HLA y otras muestras de sangre de control, así como estudios inmunológicos, como se describe. Si los pacientes reciben un trasplante HLAi durante el estudio, los participantes recibirán el protocolo inmunosupresor estándar posterior al trasplante y clazakizumab 25 mg SC Q4W X 6 dosis con monitoreo inmunológico según se indique.

El monitoreo inmunológico en muestras de sangre para Treg, Tfh, Th17 y subconjuntos de células B, así como el monitoreo de IL-6 y CRP se llevará a cabo en el Laboratorio de Inmunología de Trasplantes de Cedars-Sinai.

Los pacientes identificados como participantes del estudio serán HS y se incluirán en la lista para trasplante renal HLAi en el Centro Médico Cedars-Sinai. Cedars-Sinai es un importante centro de desensibilización de EE. UU. y realiza ~80 trasplantes renales HLAi por año. ~ 100 nuevos pacientes con HS son referidos a Cedars-Sinai cada año como candidatos potenciales para la desensibilización. Los pacientes elegibles que ingresen al estudio recibirán inicialmente PLEX (5-7 sesiones) + IVIG y recibirán clazakizumab 25 mg SC una semana después de la IVIG. Si no se observan problemas de seguridad/tolerabilidad/eficacia después de la dosis inicial, los pacientes recibirán 5 inyecciones adicionales Q4W. Si los pacientes reciben un trasplante HLAi, se continuará con clazakizumab durante 6 meses después del trasplante a 25 mg SC Q4W por 6 dosis (a partir del día 5 después del trasplante). Se realizará una biopsia de protocolo a las 6 meses después del trasplante para evaluar el aloinjerto en busca de evidencia de ABMR, incluida la tinción de C4d y TG utilizando los criterios de Banff 2015. Los pacientes continuarán con otras 6 dosis durante 6 meses si se observan mejoras después de la 6.ª dosis de clazakizumab. Los pacientes que desarrollan evidencia de disfunción persistente del aloinjerto pueden tener biopsias fuera del protocolo por causa. Los pacientes que reciban 12 dosis de clazakizumab después del trasplante recibirán una biopsia de protocolo 12M. En caso de que un paciente no muestre mejoría después de recibir 6 dosis de clazakizumab, no se administrará más tratamiento y el paciente regresará el día 365 para una visita final del estudio. Todos los sujetos serán evaluados por intención de tratar. La tasa de acumulación de sujetos se limitará a no más de 1 o 2 sujetos por mes en los primeros tres meses para garantizar la seguridad de todos los sujetos. Se realizarán laboratorios repetidos al finalizar la terapia con clazakizumab para determinar el efecto en los niveles y la correlación con cualquier evento potencial.

Se realizará un seguimiento de los sujetos para determinar si el uso de clazakizumab para la desensibilización en esta población de trasplante de alto riesgo es seguro y sin riesgos infecciosos. Además, los investigadores determinarán los efectos del tratamiento con clazakizumab sobre los anticuerpos HLA en un esfuerzo por mejorar el acceso a los trasplantes de HLAi para estas personas. Los investigadores informaron previamente los criterios de aceptación para los trasplantes de riñón HLAi. Las evaluaciones de biopsia renal se realizarán a las 6M (por protocolo) y a las 12M (para quienes recibieron 12 dosis de terapia). Los investigadores evaluarán a los pacientes trasplantados para determinar el número que también mantiene un aloinjerto de riñón viable y funcional. Todos los sujetos serán evaluados por intención de tratar. La tasa de acumulación de sujetos se limitará a no más de 1 o 2 sujetos por mes en los primeros tres meses para garantizar la seguridad de todos los sujetos.