Clazakizumab in pazienti altamente sensibilizzati HLA in attesa di trapianto renale

Questo è un singolo centro, Fase I/II, studio esplorativo a braccio singolo in aperto. Lo studio esaminerà principalmente la sicurezza e la tollerabilità del clazakizumab somministrato dopo che i pazienti autorizzati e idonei hanno iniziato la terapia di desensibilizzazione per ottenere il trapianto renale HLAi presso il Cedars-Sinai Medical Center. Saranno valutati 20 soggetti (di età compresa tra 15 e 75 anni) che sono altamente sensibilizzati HLA (HS) come determinato dal cPRA ≥50% e idonei per la desensibilizzazione. Tutti i pazienti verranno maturati dal programma di trapianto renale presso il Cedars-Sinai Medical Center. Una volta iniziata la desensibilizzazione, verranno valutati gli anticorpi anti-HLA che sono associati ad ABMR e/o alla perdita del trapianto. Gli anticorpi HLA saranno rilevati utilizzando sistemi di analisi in fase solida attualmente utilizzati presso il Cedars-Sinai Medical Center HLA Laboratory. Questi anticorpi anti-HLA possono derivare naturalmente o da precedenti gravidanze, trasfusioni o trapianti precedenti. I pazienti trattati con dosi di clazakizumab x 6 per la desensibilizzazione saranno sottoposti a prelievo di sangue per gli anticorpi HLA e altri campioni di sangue di monitoraggio, nonché studi immunologici come indicato. Se i pazienti ricevono un trapianto di HLAi durante lo studio, i partecipanti riceveranno il protocollo immunosoppressivo post-trapianto standard e clazakizumab 25 mg SC Q4W X 6 dosi con monitoraggio immunitario come indicato.

Il monitoraggio immunitario nei campioni di sangue per i sottoinsiemi di cellule Treg, Tfh, Th17 e B, nonché il monitoraggio di IL-6 e CRP sarà effettuato presso il Cedars-Sinai Transplant Immunology Laboratory.

I pazienti identificati come partecipanti allo studio saranno HS ed elencati per trapianto renale HLAi presso il Cedars-Sinai Medical Center. Cedars-Sinai è un importante centro di desensibilizzazione degli Stati Uniti ed esegue circa 80 trapianti renali HLAi all'anno. ~ 100 nuovi pazienti affetti da HS vengono indirizzati a Cedars-Sinai ogni anno come potenziali candidati alla desensibilizzazione. I pazienti idonei che accedono allo studio riceveranno inizialmente PLEX (5-7 sessioni) + IVIG e riceveranno clazakizumab 25 mg SC una settimana dopo l'IVIG. Se non si osservano problemi di sicurezza/tollerabilità/efficacia dopo la dose iniziale, i pazienti riceveranno 5 iniezioni aggiuntive Q4W. Se i pazienti ricevono un trapianto di HLAi, clazakizumab continuerà per 6 mesi dopo il trapianto a 25 mg SC Q4W per 6 dosi (a partire dal giorno 5 post-trapianto). Verrà eseguita una biopsia di protocollo a 6 M post-trapianto per valutare l'allotrapianto per l'evidenza di ABMR, inclusa la colorazione C4d e TG utilizzando i criteri di Banff 2015. I pazienti continueranno altre 6 dosi nell'arco di 6 mesi se si notano miglioramenti dopo la 6a dose di clazakizumab. I pazienti che sviluppano evidenza di disfunzione persistente dell'allotrapianto possono avere biopsie non protocollari per la causa. I pazienti che ricevono 12 dosi di clazakizumab dopo il trapianto riceveranno una biopsia del protocollo 12M. Nel caso in cui un paziente non mostri miglioramenti dopo aver ricevuto 6 dosi di clazakizumab, non verrà somministrato alcun ulteriore trattamento e il paziente tornerà al giorno 365 per una visita di studio finale. Tutti i soggetti saranno valutati in base all'intento di trattare. Il tasso di accumulo dei soggetti sarà limitato a non più di 1-2 soggetti al mese nei primi tre mesi per garantire la sicurezza a tutti i soggetti. I laboratori ripetuti verranno eseguiti al completamento della terapia con clazakizumab per determinare l'effetto sui livelli e la correlazione con eventuali eventi potenziali.

I soggetti saranno seguiti per determinare se l'uso di clazakizumab per la desensibilizzazione in questa popolazione di trapianti ad alto rischio è sicuro e senza rischi infettivi. Inoltre, i ricercatori determineranno gli effetti del trattamento con clazakizumab sugli anticorpi HLA nel tentativo di migliorare l'accesso ai trapianti di HLAi per questi individui. I ricercatori hanno precedentemente riportato criteri di accettazione per i trapianti di rene HLAi. Le valutazioni della biopsia renale verranno eseguite a 6M (per protocollo) e 12M (per coloro che hanno ricevuto 12 dosi di terapia). Gli investigatori valuteranno i pazienti trapiantati per determinare il numero che sostiene anche un alloinnesto renale vitale e funzionante. Tutti i soggetti saranno valutati in base all'intento di trattare. Il tasso di accumulo dei soggetti sarà limitato a non più di 1-2 soggetti al mese nei primi tre mesi per garantire la sicurezza a tutti i soggetti.