Эффективность и безопасность алфлутиниба у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с T790M

Критерии включения:

• 1. Мужчина или женщина в возрасте от 18 лет.
• 2. Гистологически или цитологически подтвержденный, а также местно-распространенный или метастатический НМРЛ, которые не подходят для хирургического вмешательства/лучевой терапии.
• 3. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после непрерывного предшествующего лечения ИТК 1-го/2-го поколения (оценка по данным визуализации, оценка исследовательским центром), будут набраны, и пациентам с первичной мутацией T790M разрешается не получать терапию, направленную на EGFR, до обнаружение.
• 4. Образцы тканей/клеток, взятые у пациентов, недавно получивших лечение (ИТК или химиотерапию), должны быть подтверждены наличием положительной мутации T790M путем обнаружения в центральной лаборатории, в то время как для пациентов с первичной мутацией T790M требования по сбору образцов отсутствуют.
• 5. Статус ECOG от 0 до 2. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.
• 6. По крайней мере, одно измеримое поражение с помощью КТ или МРТ. Измеримое поражение не должно подвергаться местному лечению, например лучевой терапии. Если подтверждено, что поражения, расположенные в областях, которые ранее подвергались лечению, прогрессируют, они могут быть выбраны в качестве поражения в соответствии с версией RECIST 1.1.

• 7. Функция органов должна соответствовать следующим требованиям (пациенты не должны получать переливание крови, препараты крови, гемопоэтические стимулирующие факторы и альбумин):

  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов >= 75 x109/л, гемоглобин >= 90 г/л;
  • Аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза <= 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии видимых метастазов в печени или <= 5 раз при наличии метастазов в печени;
  • Общий билирубин <= 1,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печени или <= 3 раза выше ВГН при наличии метастазов в печени;
  • Креатинин <=1,5 раза выше ВГН при одновременном клиренсе креатинина >= 50 мл/мин (измерено или рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта);
• 8. Женщины, у которых есть потенциал фертильности до наступления менопаузы, должны пройти тест на беременность за 7 дней до начала приема препарата, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность (анализ крови или анализ мочи) до начала приема препарата. ; все зарегистрированные пациенты должны принимать барьерные методы контрацепции во время терапии и через три месяца после терапии
• 9. Пациентам предлагается зарегистрироваться и подписать письменную форму информированного согласия, и они могут следовать графику лечения и плану посещений.

Критерий исключения:

• 1. Предыдущее лечение, как указано ниже: пациенты получали любую цитотоксическую химиотерапию или иммунотерапию (например, антитела к PD-1, антитела к PD-L1) из предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение 21 дня до включения в исследование; Время от прекращения приема любого целевого противоракового препарата предыдущего лечения до включения в исследование составляет менее 5-кратного периода полувыведения (например, время для эрлотиниба составляет менее 8 дней, время для гефинитиба составляет менее 10 дней, время для котиниба менее 2 дней, для афатиниба менее 8 дней); Время от прекращения приема любого изучаемого препарата или противоракового препарата предыдущего лечения до включения в исследование меньше, чем его 5-кратный период полувыведения; Пациенты, перенесшие обширную операцию в течение 4 недель до включения в исследование (исключая операции по восстановлению сосудистого русла и операции по биопсии); Пациенты, которым выполнено более 30% лучевой терапии костного мозга или облучения большой площади
• 2. Пациенты, ранее получавшие EGFR-TKI 3-го поколения, аналогичный препарат (например, Осимертиниб (Tagrisso®, AZD9291), Rociletinib (CO-1686), Olmutinib (Olita®, HM61713), ASP8273, EGF816, HS-1029 и авитиниб), или их нерасфасованные препараты, и непатентованные препараты.

• 3. Пациенты принимали и не могли прекратить прием препаратов в течение 2 недель до включения в исследование. Препараты следующие:

  • Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4;
  • Традиционная китайская медицина и препараты, терапевтической целью которых является противоопухолевое; противоопухолевая адъювантная терапия традиционной китайской медицины и препаратов; Препараты с противоопухолевой активностью для больных оцениваются исследователем.
• 4. Существовала невылеченная токсическая реакция из-за прежней терапии, с CTCAE более 1 степени (за исключением алопеции) или 2 степени, если когда-либо применялась DDP для лечения связанной с ней невропатии.
• 5. Компрессия позвоночника или метастазы в головной мозг с симптомами, но без лечения (за исключением тех, у которых нет симптомов при стабильном состоянии и не применяются кортикостероиды в течение 4 недель до начала исследования).
• 6. Любые данные, свидетельствующие о тяжелом или неадекватном контролируемом системном заболевании. Например, пациенты с неадекватной контролируемой гипертензией, которые считаются непригодными для исследования или могут повлиять на соблюдение протокола, с активной тенденцией к геморрагии, с активной инфекцией, такой как ВГВ (ДНК ВГВ ≥1000 имп/мл), с ВГС, с ВИЧ и др. (за исключением носителей ВГВ, которые, по мнению исследователя, соответствуют критерию).
• 7. Любое состояние, влияющее на прием препарата или существенно влияющее на абсорбцию или фармакокинетические параметры, включает любой вид неконтролируемой тошноты или рвоты, хроническую гастроэнтеропатию, нарушение глотания и резекцию желудочно-кишечного тракта или хирургическое вмешательство в анамнезе.
• 8. Любое состояние соответствует следующему кардиальному стандарту: ЭКГ показывает QTc > 470 мс в состоянии покоя (повторить через 48 часов после обнаружения первого отклонения, принять среднее значение из двух измерений). Все виды нарушений сердечного ритма, проводимости и профиля ЭКГ в покое, имеющие клиническое значение, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада проводимости 2 или 3 степени и интервал PR > 250 мсек. Любые возможные факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или приводящие к аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, любой родственник первой линии, страдавший синдромом удлиненного интервала QT или перенесший необъяснимую внезапную смерть в возрасте до 40 лет, или прием любого лекарственного средства, приводящего к к более длинному QTc.
• 9. Эхокардиографическое исследование: ФВ ЛЖ<50%
• 10. Любое интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких, вызванное лекарственными препаратами, лучевая пневмония требуют стероидной терапии или активного интерстициального заболевания легких с клиническими данными во время набора.
• 11. Функциональное исследование легких: ОФВ1/ФЖЕЛ <70% и ОФВ1<30% или (DLCO%) <40%.
• 12. Пациенты с острым началом или текущими легочными симптомами и интерстициальным заболеванием легких, которые исследователи сочли неподходящими для отслеживания.
• 13. Пациенты с другими факторами, которые исследователи считали не подходящими для исследования (например, пациенты, не желающие следовать процедуре, ограничениям или требованиям, перенесшие однажды аллотрансплантацию костного мозга, у которых сосуществовали другие виды злокачественных опухолей или у которых были выявлены аллергия на активные ингредиенты или неактивный адъювант исследуемого препарата, а также препараты с аналогичной химической структурой или того же класса).
• 14. Подтвержденная мутация вставки экзона 20 EGFR в любое время после первого диагноза.