Effekt og sikkerhed af alflutinib hos lokalt avancerede eller metastaserende ikke-småcellet lungekræftpatienter med T790M

Inklusionskriterier:

• 1. Mand eller kvinde, i alderen mindst 18 år.
• 2. Histologisk eller cytologisk bekræftet, og lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, som ikke er egnet til kirurgi/strålebehandling.
• 3.Patienter, der har sygdomsprogression efter kontinuerlig tidligere behandling af 1./2. generations EGFR TKI'er (evaluering i henhold til billeddiagnostik, bedømt af forskningscenter) vil blive rekrutteret, og primære T790M-mutationspatienter må ikke have modtaget nogen EGFR-målrettet behandling før opdagelse.
• 4. Vævs-/celleprøven indsamlet fra patienter, som har modtaget den seneste behandling (enten TKI eller kemoterapi) progression bør bekræftes til T790M positiv mutation ved påvisning af centralt laboratorium, mens der ikke er krav til prøvetagning for de primære T790M mutationspatienter.
• 5. ECOG præstationsstatus på 0 til 2. Forventet levetid på mindst 12 uger.
• 6. Mindst én målbar læsion ved CT eller MR. Den målbare læsion bør ikke modtage lokale behandlinger, såsom strålebehandling. Hvis læsionerne lokaliseret i de regioner, der tidligere blev behandlet, bekræftes at udvikle sig, kan de vælges som læsioner i henhold til RECIST version 1.1.

• 7. Organfunktion skal opfylde følgende krav (patienter bør ikke modtage blodtransfusion, blodprodukt, hæmatopoietisk stimulerende faktorer og albumin):

  • Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 109/L, Blodpladeantal >= 75 x109/L, Hæmoglobin >= 90 g/L;
  • Alaninaminotransferase/Aspartataminotransferase <= 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller <= 5 gange ved tilstedeværelse af levermetastaser;
  • Total bilirubin <= 1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller <= 3 gange ULN i nærvær af levermetastaser;
  • Kreatinin <=1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance >= 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning);
• 8. Kvinder, der har fertilitetspotentiale før overgangsalderen, bør have en graviditetstest i tidsrummet på 7 dage før start af dosering, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest (blodprøve eller urinanalyse) før start af dosering ; alle tilmeldte patienter bør tage barriere-præventionsmetoderne under behandlingen og tre måneder efter behandlingen
• 9. Patienter melder sig frivilligt til at tilmelde sig og underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring, og de kan følge den terapeutiske tidsplan og besøgsplanen.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Tidligere behandling som følger: Patienter modtog enhver cytotoksisk kemoterapi eller immunterapi (såsom PD-1-antistof, PD-L1-antistof) fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 21 dage før studiestart; Tiden fra ophør med at tage et målkræftlægemiddel fra en tidligere behandling til studiestart er mindre end dets 5x halveringstid (såsom tiden for erlotinib er mindre end 8 dage, tiden for gefinitib er mindre end 10 dage, tiden for icotinib er mindre end 2 dage, tiden for afatinib er mindre end 8 dage); Tiden fra ophør med at tage et undersøgt lægemiddel eller anti-cancerlægemiddel fra en tidligere behandling til studiestart er mindre end dets 5x halveringstid; Patienter udført ved større operation inden for 4 uger før studiestart (eksklusive fra og genopbygget vaskulær passage-operation og biopsioperation); Patienter udført på mere end 30 % af knoglemarvsstrålebehandling eller bestråling af store områder
• 2. Patienter tidligere behandlet med 3. generations EGFR-TKI , analogt lægemiddel (såsom Osimertinib (Tagrisso®, AZD9291), Rociletinib (CO-1686), Olmutinib (Olita®, HM61713), ASP8273, EGF816, HS- og avitinib), eller deres bulklægemidler og generiske lægemidler.

• 3. Patienterne tog og kunne ikke stoppe lægemidlerne inden for 2 uger før studiestart. Lægemidlerne er som følger:

  • Potente hæmmere eller inducere af CYP3A4;
  • Traditionel kinesisk medicin og præparater, hvis terapeutiske mål er antitumorer; Antitumor adjuverende terapi af traditionel kinesisk medicin og præparater; Lægemidler med antitumoraktivitet til patienter bedømt af investigator.
• 4. Der eksisterede ikke-genoprettede toksiske reaktioner på grund af tidligere behandling med over 1 grad af CTCAE (undtagen alopeci) eller 2 grad, hvis nogen sinde anvendt DDP, helbredende relateret neuropati.
• 5. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, der udviser symptomer, men ubehandlet (bortset fra dem, der ikke udviser symptomer med stabil tilstand og ikke anvender kortikosteroider i 4 uger, før sporet starter)
• 6. Ethvert bevis, der viser alvorlig eller utilstrækkelig kontrolleret systemisk sygdom. For eksempel patienter med utilstrækkelig kontrolleret hypertension, der anses for ikke at være egnet til sporet eller vil påvirke overholdelse af protokollen, med aktiv blødningstendens, med aktiv infektion såsom HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), med HCV, med HIV et al. (bortset fra HBV-bærere, dem, forskeren mente opfylder kriteriet).
• 7. Enhver tilstand, der påvirker medicinindtagelsen, eller signifikant påvirker absorptionen eller de farmakokinetiske parametre, omfatter enhver form for ukontrollerbar kvalme eller opkast, kronisk gastroenteropati, nedsat synkeevne og anamnese med gastrointestinal resektion eller kirurgi.
• 8. Enhver tilstand opfylder følgende hjertestandard: EKG viser en QTc>470 msek under hviletilstand (Gentag om 48 timer, når en første unormal opdaget, tag gennemsnittet af de to målinger). Alle former for abnorme i hjerterytme, lednings- og hvile-EKG-profil med klinisk betydning, f.eks. komplet venstre grenblok, 2 eller 3 grad af ledningsblok og et PR-interval >250 msek. Eventuelle faktorer, der øger risikoen for, at QTc forlænger eller fører til arytmi, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, enhver slægtning i første grad led af lang QT-syndrom eller påtog sig en uforklarlig pludselig død før 40-årsalderen, eller tager medicin, der fører til til en længere QTc.
• 9. Ekkokardiografisk undersøgelse: LVEF<50 %
• 10. Enhver historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingslungebetændelse kræver steroidbehandling eller aktiv interstitiel lungesygdom med klinisk bevis under rekruttering.
• 11. Lungefunktionsundersøgelse: FEV1/FVC<70%, og FEV1<30%, eller (DLCO%) < 40%.
• 12.Patienter med akut opstået eller vedvarende, lungesymptomer og interstitiel lungesygdom, som forskerne ikke anså for egnede til trail.
• 13. Patienter med andre faktorer, som forskerne anså for uegnede til sporet (f.eks. patienter, som ikke vil følge proceduren, begrænsningen eller kravene, som engang har oplevet knoglemarvsallotransplantation, som har andre former for ondartet tumor eksisteret side om side, eller som viste allergisk over for de aktive ingredienser eller inaktive adjuvans af forsøgslægemidlet, såvel som lægemidler med lignende kemisk struktur eller i samme klasse).
• 14. Bekræftet mutation af EGFR 20 exon indsættelse på et hvilket som helst tidspunkt efter den første diagnose.