Skuteczność i bezpieczeństwo alflutynibu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z T790M

Kryteria przyjęcia:

• 1.Mężczyzna lub kobieta, w wieku co najmniej 18 lat.
• 2. NSCLC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie oraz miejscowo zaawansowany lub z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego/radioterapii.
• 3. Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby po ciągłym uprzednim leczeniu TKI EGFR 1./2. generacji (ocena na podstawie dowodów obrazowych, oceniana przez ośrodek badawczy), będą rekrutowani, a pacjenci z pierwotną mutacją T790M będą mogli nie otrzymywać terapii ukierunkowanej na EGFR przed wykrycie.
• 4. W próbkach tkanek/komórek pobranych od pacjentów, którzy otrzymali ostatnio leczenie (TKI lub chemioterapię), należy potwierdzić progresję mutacji T790M przez wykrycie przez laboratorium centralne, podczas gdy pobieranie próbek nie jest wymagane w przypadku pacjentów z pierwotną mutacją T790M.
• 5. Stan sprawności ECOG od 0 do 2. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
• 6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Mierzalna zmiana nie powinna być poddawana leczeniu miejscowemu, takiemu jak radioterapia. Jeśli potwierdzono postęp zmian zlokalizowanych w obszarach, które były wcześniej leczone, można je wybrać jako zmianę zgodnie z RECIST wersja 1.1.

• 7. Funkcjonowanie narządów musi spełniać następujące wymagania (pacjenci nie powinni otrzymywać transfuzji krwi, produktów krwiopochodnych, czynników stymulujących hematopoezę i albumin):

  • Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi >= 75 x 109/l, hemoglobina >= 90 g/l;
  • Aminotransferaza alaninowa/aminotransferaza asparaginianowa <= 2,5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub <= 5 razy w obecności przerzutów do wątroby;
  • Bilirubina całkowita <= 1,5-krotność GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub <= 3-krotność GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby;
  • kreatynina <=1,5 razy GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny >= 50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta);
• 8. Kobiety, które mają potencjał płodności przed menopauzą, powinny wykonać test ciążowy w okresie 7 dni przed rozpoczęciem dawkowania, nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (badanie krwi lub badanie moczu) przed rozpoczęciem dawkowania ; wszystkie włączone pacjentki powinny stosować mechaniczne metody antykoncepcji w trakcie terapii i trzy miesiące po jej zakończeniu
• 9. Pacjenci zgłaszają się dobrowolnie i podpisują pisemny formularz świadomej zgody oraz mogą przestrzegać harmonogramu leczenia i planu wizyt.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Poprzednie leczenie w następujący sposób: Pacjenci otrzymywali cytotoksyczną chemioterapię lub immunoterapię (taką jak przeciwciało PD-1, przeciwciało PD-L1) z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania; Czas od zaprzestania przyjmowania jakiegokolwiek docelowego leku przeciwnowotworowego z poprzedniego leczenia do włączenia do badania jest krótszy niż jego 5-krotny okres półtrwania (np. czas dla erlotynibu jest krótszy niż 8 dni, czas dla gefinitibu jest krótszy niż 10 dni, czas dla ikotynibu jest krótszy niż 2 dni, czas dla afatynibu jest krótszy niż 8 dni); Czas od zaprzestania przyjmowania dowolnego badanego leku lub leku przeciwnowotworowego z poprzedniego leczenia do włączenia do badania jest krótszy niż jego 5-krotny okres półtrwania; Pacjenci poddani poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem operacji odbudowy kanałów naczyniowych i biopsji); Pacjenci byli poddani ponad 30% radioterapii szpiku kostnego lub napromienianiu dużych powierzchni
• 2. Pacjenci wcześniej leczeni EGFR-TKI 3. avitinib) lub ich leki masowe i lek generyczny.

• 3. Pacjenci przyjmowali leki i nie mogli ich odstawić w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Leki są następujące:

  • Silne inhibitory lub induktory CYP3A4;
  • Tradycyjna medycyna chińska i preparaty, których celem terapeutycznym jest działanie przeciwnowotworowe; Przeciwnowotworowa terapia wspomagająca tradycyjna medycyna chińska i preparaty; Leki o działaniu przeciwnowotworowym dla pacjentów oceniane przez badacza.
• 4. Istniała nieuleczalna reakcja toksyczna spowodowana wcześniejszą terapią, z ponad 1 stopniem CTCAE (z wyjątkiem łysienia) lub 2 stopniem, jeśli kiedykolwiek zastosowano DDP z wyleczeniem neuropatii związanej z leczeniem.
• 5. Ucisk kręgosłupa lub przerzuty do mózgu wykazujące objawy, ale nieleczone (z wyjątkiem tych, które nie wykazują objawów, a ich stan jest stabilny i nie stosują kortykosteroidów przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania)
• 6. Wszelkie dowody wskazujące na ciężką lub niewystarczająco kontrolowaną chorobę ogólnoustrojową. Na przykład pacjenci z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem uznani za nieodpowiednich do badania lub mogących mieć wpływ na przestrzeganie protokołu, z aktywną tendencją do krwotoków, z aktywną infekcją, taką jak HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), z HCV, z HIV i wsp. (poza nosicielami HBV te, które badacz uznał za spełniające to kryterium).
• 7. Wszelkie stany wpływające na przyjmowanie leku lub znacząco wpływające na wchłanianie lub parametry farmakokinetyczne obejmują wszelkiego rodzaju niekontrolowane nudności lub wymioty, przewlekłą gastroenteropatię, trudności w połykaniu oraz historię resekcji przewodu pokarmowego lub zabiegu chirurgicznego.
• 8. Każdy stan spełnia następujące standardy kardiologiczne: EKG wykazuje odstęp QTc >470 ms w stanie spoczynku (Powtórz za 48 godzin, gdy wykryto pierwszy nieprawidłowy wynik, weź średnią z dwóch pomiarów). Wszelkiego rodzaju nieprawidłowości rytmu serca, przewodzenia i spoczynkowego zapisu EKG o znaczeniu klinicznym, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przewodzenia 2. lub 3. stopnia oraz odstęp PR >250 ms. Wszelkie możliwe czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub prowadzące do arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, krewny pierwszego stopnia cierpiący na zespół wydłużonego odstępu QT lub zmarł z niewyjaśnionej nagłej śmierci przed ukończeniem 40. do dłuższego QTc.
• 9. Badanie echokardiograficzne: LVEF<50%
• 10. Każda przebyta choroba śródmiąższowa płuc, śródmiąższowa choroba płuc polekowa, popromienne zapalenie płuc wymaga sterydoterapii lub czynnej śródmiąższowej choroby płuc z objawami klinicznymi podczas rekrutacji.
• 11. Badanie czynnościowe płuc: FEV1/FVC<70% i FEV1<30% lub (DLCO%) <40%.
• 12. Pacjenci z ostrym początkiem lub utrzymującymi się objawami płucnymi i śródmiąższową chorobą płuc, których naukowcy uznali za nieodpowiednich do badania.
• 13. Pacjenci z innymi czynnikami, które badacze uznali za nieodpowiednie do badania (np. pacjenci, którzy nie chcą zastosować się do zabiegu, ograniczeń lub wymagań, którzy przeszli kiedyś allotransplantację szpiku kostnego, u których współistniały inne rodzaje nowotworów złośliwych lub u których wykazano uczulenie na składniki aktywne lub nieaktywny adiuwant badanego leku, a także leki o podobnej budowie chemicznej lub należące do tej samej klasy).
• 14. Potwierdzona mutacja insercji eksonu EGFR 20 w dowolnym momencie po pierwszej diagnozie.