Wirksamkeit und Sicherheit von Alflutinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit T790M

Einschlusskriterien:

• 1.Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt.
• 2. Histologisch oder zytologisch bestätigter und lokal fortgeschrittener oder metastasierter NSCLC, der nicht für eine Operation/Strahlentherapie geeignet ist.
• 3. Patienten, bei denen es nach kontinuierlicher vorangegangener Behandlung mit EGFR-TKIs der 1./2. Generation zu einer Krankheitsprogression kommt (Bewertung anhand bildgebender Beweise, Beurteilung durch das Forschungszentrum), werden rekrutiert und Patienten mit primärer T790M-Mutation dürfen zuvor keine auf EGFR abzielende Therapie erhalten haben Erkennung.
• 4. Die Gewebe-/Zellproben von Patienten, die kürzlich eine Behandlung (entweder TKI oder Chemotherapie) erhalten haben, sollten durch den Nachweis im Zentrallabor als T790M-positive Mutation bestätigt werden, während für Patienten mit primärer T790M-Mutation keine Probenentnahme erforderlich ist.
• 5. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
• 6. Mindestens eine messbare Läsion mittels CT oder MRT. Die messbare Läsion sollte keiner lokalen Behandlung, wie etwa einer Strahlentherapie, unterzogen werden. Wenn bestätigt wird, dass die Läsionen in den zuvor behandelten Regionen fortschreiten, können sie als Läsion gemäß RECIST Version 1.1 ausgewählt werden.

• 7. Die Organfunktion muss die folgenden Anforderungen erfüllen (Patienten sollten keine Bluttransfusion, kein Blutprodukt, keine hämatopoetischen stimulierenden Faktoren und kein Albumin erhalten):

  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 109/L, Thrombozytenzahl >= 75 x109/L, Hämoglobin >= 90 g/L;
  • Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase <= 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder <= 5-fache bei Vorliegen von Lebermetastasen;
  • Gesamtbilirubin <= 1,5-faches ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder <= 3-faches ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen;
  • Kreatinin <=1,5-faches ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung);
• 8. Frauen, die vor der Menopause fruchtbar sind, sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Dosierung einen Schwangerschaftstest durchführen lassen, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest (Bluttest oder Urinanalyse) haben ; Alle eingeschlossenen Patienten sollten während der Therapie und drei Monate nach der Therapie die Barriere-Verhütungsmethoden anwenden
• 9. Patienten melden sich freiwillig an und unterschreiben eine schriftliche Einverständniserklärung. Sie können den Therapieplan und den Besuchsplan befolgen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Vorherige Behandlung wie folgt: Die Patienten erhielten innerhalb von 21 Tagen vor Studienbeginn eine zytotoxische Chemotherapie oder Immuntherapie (z. B. PD-1-Antikörper, PD-L1-Antikörper) aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie. Die Zeit vom Absetzen eines Zielkrebsmedikaments einer früheren Behandlung bis zum Studieneintritt beträgt weniger als die 5-fache Halbwertszeit (z. B. beträgt die Zeit für Erlotinib weniger als 8 Tage, die Zeit für Gefinitib weniger als 10 Tage). für Icotinib beträgt sie weniger als 2 Tage, für Afatinib weniger als 8 Tage); Die Zeit vom Absetzen der Einnahme eines untersuchten Medikaments oder Krebsmedikaments einer früheren Behandlung bis zum Studieneintritt beträgt weniger als das Fünffache der Halbwertszeit; Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn einer größeren Operation unterzogen haben (ausgenommen Operationen zur Wiederherstellung der Gefäßpassage und Biopsieoperationen); Bei mehr als 30 % der Patienten erfolgte eine Strahlentherapie des Knochenmarks oder eine großflächige Bestrahlung
• 2. Patienten, die zuvor mit EGFR-TKI der 3. Generation, einem analogen Arzneimittel (wie Osimertinib (Tagrisso®, AZD9291), Rociletinib (CO-1686), Olmutinib (Olita®, HM61713), ASP8273, EGF816, HS-1029 und Avitinib) oder deren Massenmedikamente und Generika.

• 3. Die Patienten nahmen die Medikamente ein und konnten sie nicht innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn absetzen. Die Medikamente sind wie folgt:

  • Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4;
  • Traditionelle chinesische Medizin und Präparate, deren therapeutisches Ziel die Antitumor-Therapie ist; Antitumor-adjuvante Therapie der traditionellen chinesischen Medizin und Präparate; Arzneimittel mit Antitumorwirkung für vom Prüfer beurteilte Patienten.
• 4. Es bestand eine nicht behobene toxische Reaktion aufgrund einer früheren Therapie, mit mehr als 1 Grad CTCAE (außer Alopezie) oder 2 Grad, falls jemals angewendet, DDP, das eine bedingte Neuropathie heilte.
• 5. Wirbelsäulenkompression oder Hirnmetastasierung, die Symptome zeigt, aber unbehandelt ist (mit Ausnahme derjenigen, die keine Symptome zeigen und einen stabilen Zustand aufweisen und 4 Wochen lang vor Beginn der Studie keine Kortikosteroide anwenden)
• 6. Alle Hinweise auf eine schwere oder unzureichend kontrollierte systemische Erkrankung. Zum Beispiel Patienten mit unzureichend kontrollierter Hypertonie, die für den Trail nicht geeignet sind oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würden, mit aktiver Hämorrhagieneigung, mit aktiver Infektion wie HBV (HBV-DNA ≥ 1000 cps/ml), mit HCV, mit HIV et al (Mit Ausnahme der HBV-Träger erfüllen diejenigen, die nach Ansicht des Forschers das Kriterium erfüllen).
• 7. Jeder Zustand, der die Medikamenteneinnahme beeinträchtigt oder die Absorption oder die pharmakokinetischen Parameter erheblich beeinträchtigt, umfasst jede Art von unkontrollierbarer Übelkeit oder Erbrechen, chronische Gastroenteropathie, Schluckbehinderung und Magen-Darm-Resektionen oder Operationen in der Vorgeschichte.
• 8. Jeder Zustand erfüllt den folgenden Herzstandard: Das EKG zeigt im Ruhezustand ein QTc > 470 ms (Wiederholen Sie den Vorgang alle 48 Stunden, wenn eine erste Anomalie entdeckt wird, und bilden Sie den Mittelwert aus den beiden Messungen). Alle Arten von Anomalien des Herzrhythmus, der Erregungsleitung und des Ruhe-EKG-Profils mit klinischer Bedeutung, zum Beispiel ein vollständiger Linksschenkelblock, ein Erregungsleitungsblock 2. oder 3. Grades und ein PR-Intervall > 250 ms. Alle möglichen Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen oder zu Arrhythmien führen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, ein Verwandter ersten Grades, der an einem Long-QT-Syndrom litt oder vor seinem 40. Lebensjahr einen ungeklärten plötzlichen Tod erleidet, oder die Einnahme von Medikamenten, die dazu führen zu einem längeren QTc.
• 9. Echokardiographische Untersuchung: LVEF <50 %
• 10.Jede Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung oder einer Strahlenpneumonie erfordert eine Steroidtherapie oder eine aktive interstitielle Lungenerkrankung mit klinischem Nachweis während der Rekrutierung.
• 11. Lungenfunktionsuntersuchung: FEV1/FVC <70 % und FEV1 <30 % oder (DLCO %) < 40 %.
• 12. Patienten mit akuten oder anhaltenden pulmonalen Symptomen und interstitieller Lungenerkrankung, die die Forscher für nicht geeignet hielten.
• 13. Patienten mit anderen Faktoren, die die Forscher als für den Trail nicht geeignet erachteten (z. B. Patienten, die nicht bereit waren, dem Verfahren, den Einschränkungen oder den Anforderungen zu folgen, die einmal eine Knochenmark-Allotransplantation hatten, bei denen andere Arten von bösartigen Tumoren gleichzeitig vorkamen oder die dies zeigten allergisch gegen die Wirkstoffe oder inaktiven Adjuvans des Prüfpräparats sowie gegen Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder in derselben Klasse).
• 14. Bestätigte Mutation der EGFR 20-Exon-Insertion jederzeit nach der ersten Diagnose.