Werkzaamheid en veiligheid van alflutinib bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met T790M

Inclusiecriteria:

• 1. Man of vrouw, minimaal 18 jaar oud.
• 2.Histologisch of cytologisch bevestigd, en lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, die niet geschikt zijn voor chirurgie/radiotherapie.
• 3.Patiënten met ziekteprogressie na continue eerdere behandeling van 1e/2e generatie EGFR TKI's (evaluatie op basis van beeldvormend bewijs, beoordeeld door onderzoekscentrum) zullen worden geworven en patiënten met primaire T790M-mutatie mogen geen EGFR-gerichte therapie hebben ontvangen vóór detectie.
• 4. Het weefsel-/celspecimen dat is verzameld van patiënten die de recente progressie van de behandeling (ofwel TKI of chemotherapie) hebben gekregen, moet worden bevestigd als T790M-positieve mutatie door de detectie van een centraal laboratorium, terwijl er geen monsterafnamevereisten zijn voor de patiënten met de primaire T790M-mutatie.
• 5. ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
• 6. Ten minste één meetbare laesie door CT of MRI. De meetbare laesie mag geen lokale behandelingen krijgen, zoals radiotherapie. Als wordt bevestigd dat de laesies in de gebieden die eerder zijn behandeld progressie vertonen, kunnen ze worden gekozen als laesie volgens RECIST versie 1.1.

• 7. De orgaanfunctie moet aan de volgende vereisten voldoen (patiënten mogen geen bloedtransfusie, bloedproduct, hematopoëtische stimulerende factoren en albumine krijgen):

  • Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes >= 75 x109/l, hemoglobine >= 90 g/l;
  • alanineaminotransferase/aspartaataminotransferase <= 2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of <= 5 maal bij aanwezigheid van levermetastasen;
  • Totaal bilirubine <= 1,5 keer ULN als er geen levermetastasen zijn of <= 3 keer ULN als er wel levermetastasen zijn;
  • Creatinine <= 1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring >= 50 ml/min (gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault);
• 8. Vrouwen die vóór de menopauze vruchtbaar zijn, moeten een zwangerschapstest ondergaan in de periode van 7 dagen voorafgaand aan de start van de dosering, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (bloedtest of urineonderzoek) voordat de dosering wordt gestart ; alle geregistreerde patiënten moeten de barrière-anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de therapie en drie maanden na de therapie
• 9. Patiënten kunnen zich vrijwillig inschrijven en een schriftelijk toestemmingsformulier ondertekenen, en ze kunnen het therapeutische schema en het bezoekplan volgen.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Eerdere behandeling als volgt: Patiënten kregen cytotoxische chemotherapie of immunotherapie (zoals PD-1-antilichaam, PD-L1-antilichaam) van een eerdere behandeling of klinische studie binnen 21 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie; De tijd vanaf het stoppen met het innemen van een doelgeneesmiddel tegen kanker van een eerdere behandeling tot aan het begin van de studie is minder dan de 5x halfwaardetijd (de tijd voor erlotinib is bijvoorbeeld minder dan 8 dagen, de tijd voor gefinitib is minder dan 10 dagen, de tijd voor icotinib is minder dan 2 dagen, de tijd voor afatinib is minder dan 8 dagen); De tijd tussen het stoppen met het innemen van een bestudeerd geneesmiddel of antikankergeneesmiddel van een eerdere behandeling tot het moment van opname in het onderzoek is minder dan de 5x halfwaardetijd; Patiënten die een grote operatie ondergingen binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (exclusief chirurgie voor herbouw van de vasculaire passage en biopsieoperatie); Patiënten uitgevoerd op meer dan 30% van beenmerg radiotherapie of bestraling van een groot gebied
• 2. Patiënten die eerder zijn behandeld met 3e generatie EGFR-TKI, analoog geneesmiddel (zoals Osimertinib (Tagrisso®, AZD9291), Rociletinib (CO-1686), Olmutinib (Olita®, HM61713), ASP8273, EGF816, HS-1029 en avitinib), of hun bulkgeneesmiddelen en generieke geneesmiddelen.

• 3. Patiënten gebruikten en konden de medicijnen niet stoppen binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. De medicijnen zijn als volgt:

  • Krachtige remmers of inductoren van CYP3A4;
  • Traditionele Chinese geneeskunde en preparaten met als therapeutisch doel tumorbestrijding; Antitumoradjuvante therapie van traditionele Chinese geneeskunde en preparaten; Geneesmiddelen met antitumoractiviteit voor patiënten beoordeeld door de onderzoeker.
• 4. Er bestond een niet-herstelde toxische reactie als gevolg van eerdere therapie, met meer dan 1 graad van CTCAE (behalve alopecia) of 2 graad indien ooit toegepaste DDP die gerelateerde neuropathie geneest.
• 5. Compressie van de wervelkolom of hersenmetastasen die symptomen vertonen maar onbehandeld zijn (behalve degenen die geen symptomen vertonen met een stabiele toestand en geen corticosteroïden gebruiken gedurende 4 weken voordat het spoor begint)
• 6. Elk bewijs dat een ernstige of onvoldoende gecontroleerde systemische ziekte aantoont. Bijvoorbeeld patiënten met onvoldoende gecontroleerde hypertensie die niet geschikt worden geacht voor het traject of die de naleving van het protocol zouden beïnvloeden, met actieve bloedingsneiging, met actieve infectie zoals HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), met HCV, met HIV et al (behalve voor HBV-dragers die volgens de onderzoeker aan het criterium voldoen).
• 7. Elke aandoening die de inname van het geneesmiddel beïnvloedt, of de absorptie of de farmacokinetische parameters aanzienlijk beïnvloedt, omvat elke vorm van oncontroleerbare misselijkheid of braken, chronische gastro-enteropathie, slikproblemen en voorgeschiedenis van gastro-intestinale resectie of chirurgie.
• 8. Elke aandoening voldoet aan de volgende cardiale standaard: ECG toont een QTc>470 msec in rusttoestand (Herhaal binnen 48 uur wanneer een eerste abnormaliteit wordt ontdekt, neem het gemiddelde van de twee metingen). Allerlei afwijkingen in het hartritme, geleidings- en rust-ECG-profiel met klinische betekenis, bijvoorbeeld compleet linkerbundeltakblok, 2e of 3e graads geleidingsblok en een PR-interval >250 msec. Alle mogelijke factoren die het risico op QTc-verlenging verhogen of leiden tot aritmie, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, elk eerstegraads familielid leed aan lang-QT-syndroom of onderging een onverklaarbare plotselinge dood vóór 40 jaar oud, of het nemen van een medicijn dat leidt naar een langere QTc.
• 9. Echocardiografisch onderzoek: LVEF<50%
• 10. Elke voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonie vereist therapie met steroïden of actieve interstitiële longziekte met klinisch bewijs tijdens rekrutering.
• 11. Longfunctieonderzoek: FEV1/FVC<70%, en FEV1<30%, of (DLCO%) < 40%.
• 12.Patiënten met acute of aanhoudende longsymptomen en interstitiële longziekte die de onderzoekers niet geschikt achtten voor trail.
• 13. Patiënten met andere factoren die de onderzoekers niet geschikt achtten voor het onderzoek (bijvoorbeeld patiënten die niet bereid zijn de procedure, beperking of vereisten te volgen, die ooit beenmergallotransplantatie hebben ondergaan, die naast andere soorten kwaadaardige tumoren hebben bestaan ​​of die allergisch zijn voor de actieve ingrediënten of inactieve adjuvans van het onderzoeksgeneesmiddel, evenals geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of in dezelfde klasse).
• 14. Bevestigde mutatie van EGFR 20 exon-insertie op elk moment na de eerste diagnose.