Alflutinib 在 T790M 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性

纳入标准：

• 1.男女不限，年满18周岁。
• 2.经组织学或细胞学证实，不适合手术/放疗的局部晚期或转移性NSCLC。
• 3.入组既往连续接受1/2代EGFR TKIs治疗后出现疾病进展的患者（根据影像学证据评价，研究中心判断），原发T790M突变患者允许既往未接受EGFR靶向治疗检测。
• 4.近期接受治疗（TKI或化疗）进展的患者组织/细胞标本需经中心实验室检测证实为T790M阳性突变，原发T790M突变患者无标本采集要求。
• 5. ECOG 体能状态为 0 至 2。预期寿命至少为 12 周。
• 6. 至少有一个可通过 CT 或 MRI 测量的病灶。 可测量的病变不应接受局部治疗，例如放疗。 如果位于先前治疗区域的病灶确认进展，则可以根据RECIST 1.1版选择它们作为病灶。

• 7. 器官功能必须符合以下要求（患者不得输血、输血、造血刺激因子、白蛋白）：

  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 109/L，血小板计数 >= 75 x109/L，血红蛋白 >= 90 g/L；
  • 丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶 <= 正常上限 (ULN) 的 2.5 倍，如果没有明显的肝转移，或 <= 5 倍存在肝转移；
  • 如果没有肝转移，总胆红素 <= ULN 的 1.5 倍，或者在存在肝转移的情况下，总胆红素 <= ULN 的 3 倍；
  • 肌酐 <= ULN 的 1.5 倍，同时肌酐清除率 >= 50 毫升/分钟（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算）；
• 8. 绝经前有生育能力的女性应在开始给药前 7 天进行妊娠试验，不应母乳喂养，并且在开始给药前妊娠试验（验血或尿液分析）必须呈阴性;所有入组患者在治疗期间和治疗后三个月应采取屏障避孕方法
• 9. 患者自愿入组并签署书面知情同意书，可按照治疗方案和访视计划进行。

排除标准：

• 1.既往治疗如下：患者在进入研究前21天内接受过任何来自既往治疗方案或临床研究的细胞毒性化疗或免疫治疗（如PD-1抗体、PD-L1抗体）；从停止服用既往治疗的任一靶向抗癌药到进入研究的时间小于其5x半衰期（如厄洛替尼时间小于8天，吉非替尼时间小于10天，时间埃克替尼少于 2 天，阿法替尼少于 8 天）；从停止服用任何研究药物或既往治疗的抗癌药物到进入研究的时间小于其5倍半衰期；入组前4周内进行过大手术的患者（不包括血管通路重建手术和活检手术）；对超过30%的患者进行了骨髓放疗或大面积照射
• 2. 既往接受过第3代EGFR-TKI、同类药物（如奥希替尼（Tagrisso®，AZD9291）、罗西替尼（CO-1686）、奥姆替尼（Olita®，HM61713）、ASP8273、EGF816、HS-1029等治疗的患者） avitinib)，或其原料药和仿制药。

• 3.患者在进入研究前2周内正在服用且不能停药。 药物如下：

  • CYP3A4 的强效抑制剂或诱导剂；
  • 以抗肿瘤为治疗目标的中药及其制剂；中药及其制剂的抗肿瘤辅助治疗；由研究者判断对患者具有抗肿瘤活性的药物。
• 4.因既往治疗存在未恢复的毒性反应，CTCAE≥1级（脱发除外）或曾应用DDP治愈相关神经病变≥2级。
• 5. 有症状但未治疗的脊柱受压或脑转移（无症状且病情稳定且开始试行前4周未使用皮质类固醇者除外）
• 6. 显示严重或控制不充分的全身性疾病的任何证据。 例如，高血压控制不充分的患者被认为不适合试验或会影响对方案的依从性，具有活动性出血倾向，活动性感染如 HBV（HBV-DNA≥1000cps/ml）、HCV、HIV 等（研究者认为符合标准的HBV携带者除外）。
• 7.任何影响服药或显着影响吸收或药代动力学参数的情况，包括任何种类的无法控制的恶心或呕吐、慢性胃肠病、吞咽障碍、胃肠道切除或手术史。
• 8. 任何条件满足以下心脏标准：心电图显示静息状态下QTc>470毫秒（第一次发现异常时48小时内重复，取两次测量值的平均值）。 各种具有临床意义的心律、传导和静息心电图异常，例如完全性左束支传导阻滞、2级或3级传导阻滞以及PR间期>250毫秒。 任何可能增加 QTc 延长或导致心律失常风险的因素，如心力衰竭、低血钾、先天性长 QT 综合征、任何一级亲属患有长 QT 综合征或在 40 岁之前发生不明原因猝死，或服用任何药物导致到更长的 QTc。
• 9.超声心动图检查：LVEF<50%
• 10. 招募期间有间质性肺病史、药物性间质性肺病、放射性肺炎需要类固醇治疗或有临床证据的活动性间质性肺病史。
• 11.肺功能检查：FEV1/FVC<70%，FEV1<30%，或（DLCO%）<40%。
• 12.研究者认为不适合试验的急性起病或持续性肺部症状和间质性肺病患者。
• 13. 存在研究者认为不适合试验的其他因素（例如，不愿意按照程序、限制或要求、曾进行过骨髓同种异体移植、合并其他种类恶性肿瘤或有临床表现的患者）对试验药物的活性成分或非活性辅料，以及化学结构相近或同类药物过敏者）。
• 14. 首次诊断后随时确认 EGFR 20 外显子插入突变。