Effekt og sikkerhet av alflutinib hos lokalt avanserte eller metastaserende ikke-småcellet lungekreftpasienter med T790M

Inklusjonskriterier:

• 1. Mann eller kvinne, i alderen minst 18 år.
• 2. Histologisk eller cytologisk bekreftet, og lokalt avansert eller metastatisk NSCLC, som ikke er egnet for kirurgi/strålebehandling.
• 3. Pasienter som har sykdomsprogresjon etter kontinuerlig tidligere behandling av 1./2. generasjons EGFR TKI (evaluering i henhold til bildebevis, bedømt av forskningssenter) vil bli rekruttert og primære T790M-mutasjonspasienter tillates ikke å ha mottatt EGFR-målrettingsbehandling før gjenkjenning.
• 4. Vevs-/celleprøven tatt fra pasienter som har mottatt den nylige behandlingsprogresjonen (enten TKI eller kjemoterapi) skal bekreftes til T790M-positiv mutasjon ved påvisning av sentrallaboratorium, mens det ikke er krav til prøvetaking for de primære T790M-mutasjonspasientene.
• 5. ECOG-ytelsesstatus på 0 til 2. Forventet levetid på minst 12 uker.
• 6. Minst én målbar lesjon ved CT eller MR. Den målbare lesjonen skal ikke mottas lokal behandling, for eksempel strålebehandling. Hvis lesjonene lokalisert i regionene som tidligere ble behandlet bekreftes å utvikle seg, kan de velges som lesjoner i henhold til RECIST versjon 1.1.

• 7. Organfunksjon må oppfylle følgende krav (pasienter skal ikke motta blodoverføring, blodprodukt, hematopoietisk stimulerende faktorer og albumin):

  • Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 109/L, antall blodplater >= 75 x109/L, Hemoglobin >= 90 g/L;
  • Alaninaminotransferase/Aspartataminotransferase <= 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) dersom ingen påviselige levermetastaser eller <= 5 ganger ved levermetastaser;
  • Totalt bilirubin <= 1,5 ganger ULN hvis ingen levermetastaser eller <= 3 ganger ULN i nærvær av levermetastaser;
  • Kreatinin <=1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance >= 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen);
• 8. Kvinner som har fruktbarhetspotensial før overgangsalderen bør ta en graviditetstest i løpet av 7 dager før start av dosering, bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest (blodprøve eller urinanalyse) før start av dosering ; alle påmeldte pasienter bør ta barriereprevensjonsmetodene under behandlingen og tre måneder etter behandlingen
• 9. Pasienter melder seg frivillig til å registrere seg og signere et skriftlig informert samtykkeskjema, og de kan følge den terapeutiske tidsplanen og besøksplanen.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Tidligere behandling som følger: Pasienter mottok enhver cytotoksisk kjemoterapi eller immunterapi (som PD-1-antistoff, PD-L1-antistoff) fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 21 dager før studiestart; Tiden fra man slutter å ta et målkreftlegemiddel fra en tidligere behandling til studiestart er mindre enn dets 5x halveringstid (som f.eks. tiden for erlotinib er mindre enn 8 dager, tiden for gefinitib er mindre enn 10 dager, tiden for icotinib er mindre enn 2 dager, tiden for afatinib er mindre enn 8 dager); Tiden fra man slutter å ta et studert medikament eller anti-kreftlegemiddel fra en tidligere behandling til studiestart er mindre enn halveringstidens 5x; Pasienter utført på større kirurgi innen 4 uker før studiestart (unntatt fra og gjenoppbygd kirurgi og biopsioperasjon); Pasienter utført på mer enn 30 % av benmargsstrålebehandling eller bestråling av store områder
• 2. Pasienter tidligere behandlet med 3. generasjons EGFR-TKI, analogt legemiddel (som Osimertinib (Tagrisso®, AZD9291), Rociletinib (CO-1686), Olmutinib (Olita®,HM61713), ASP8273, EGF816, HS- og avitinib), eller deres bulkmedisiner og generiske legemidler.

• 3. Pasientene tok og kunne ikke stoppe medikamentene innen 2 uker før studiestart. Stoffene er som følger:

  • Potente hemmere eller induktorer av CYP3A4;
  • Tradisjonell kinesisk medisin og preparater hvis terapeutiske mål er antitumorer; Antitumoradjuvant terapi av tradisjonell kinesisk medisin og preparater; Legemidler med antitumoraktivitet for pasienter bedømt av etterforsker.
• 4. Ugjenopprettet toksisk reaksjon på grunn av tidligere terapi eksisterte, med over 1 grad av CTCAE (unntatt alopecia) eller 2 grad hvis noen gang anvendt DDP-kurerende relatert nevropati.
• 5. Spinalkompresjon, eller hjernemetastaser som viser symptomer, men ubehandlet (bortsett fra de som ikke viser symptomer med stabil tilstand og ikke bruker kortikosteroider i 4 uker før sporet starter)
• 6. Eventuelle bevis som viser alvorlig eller utilstrekkelig kontrollert systemisk sykdom. For eksempel pasienter med utilstrekkelig kontrollert hypertensjon som anses ikke egnet for sporet eller vil påvirke etterlevelsen av protokollen, med aktiv blødningstendens, med aktiv infeksjon som HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), med HCV, med HIV et al. (bortsett fra HBV-bærer de forskeren mente oppfyller kriteriet).
• 7. Enhver tilstand som påvirker legemiddelbruken, eller som i betydelig grad påvirker absorpsjonen eller de farmakokinetiske parameterne, inkluderer enhver form for ukontrollerbar kvalme eller oppkast, kronisk gastroenteropati, svelgingshemming og historie med gastrointestinal reseksjon eller kirurgi.
• 8. Enhver tilstand oppfyller følgende hjertestandard: EKG viser en QTc>470 msek under hviletilstand (Gjenta om 48 timer når en første unormal oppdaget, ta gjennomsnittet av de to målingene). Alle typer unormale i hjerterytme, lednings- og hvile-EKG-profil med klinisk betydning, for eksempel komplett venstre grenblokk, 2 eller 3 grad av ledningsblokk og et PR-intervall >250 msek. Eventuelle faktorer som øker risikoen for at QTc forlenger eller fører til arytmi, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, enhver førstegradsslektning som led av lang QT-syndrom eller påtok seg uforklarlig plutselig død før 40-årsalderen, eller tok et medikament som fører til til en lengre QTc.
• 9. Ekkokardiografisk undersøkelse: LVEF<50 %
• 10. Enhver historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingslungebetennelse krever steroidbehandling eller aktiv interstitiell lungesykdom med klinisk bevis under rekruttering.
• 11. Lungefunksjonsundersøkelse: FEV1/FVC<70 %, og FEV1<30 %, eller (DLCO%) < 40 %.
• 12. Pasienter med akutt debut eller pågående, lungesymptomer og interstitiell lungesykdom som forskerne ikke anså egnet for trail.
• 13. Pasienter med andre faktorer forskerne anså som ikke egnet for stien (for eksempel pasienter de som ikke var villige til å følge prosedyren, begrensningene eller kravene, som en gang opplevde benmargsallotransplantasjon, som har andre typer ondartet svulst sameksistert eller som viste allergisk mot de aktive ingrediensene eller det inaktive hjelpestoffet til undersøkelsesstoffet, samt legemidler med lignende kjemisk struktur eller i samme klasse).
• 14. Bekreftet mutasjon av EGFR 20-eksoninnsetting når som helst etter den første diagnosen.